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Arylhydrocarbonrezeptor- abhängige Homöostase und Funktion von gamma-delta T Zellen in der Haut

Fachliche Zuordnung Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
Immunologie
Förderung Förderung von 2015 bis 2019
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267334553
 
Erstellungsjahr 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In diesem Projekt sollte die Rolle des Arylhydrocarbonrezeptors (AhR), eines durch niedermolekulare Chemikalien (Liganden) aktivierbaren Transkriptionsfaktors, für die Aufrechterhaltung einer hautspezifischen T Zellpopulation, den sogenannten „dendritischen epidermalen T Zellen“ (DETC) in der Maus untersucht werden. DETC gelten als wichtiger Bestandteil der Hautimmunität, sie übernehmen die Immunüberwachung, detektieren Infektionen und Krebszellen, und sind für die Wundheilung wichtig. Sie werden nur innerhalb eines kurzen Zeitfensters im fötalen Thymus produziert und wandern in die Haut ein, wo sie nach der Geburt stark proliferieren und sich etablieren. Ausgehend von unserem originären Befund, dass in AhR-defizienten Mäusen diese Etablierung nicht mehr funktioniert, stellten wir (a) die Frage, welche Gene, DETC-intrinsischen Signale und Interaktionen mit Keratinozyten für die Etablierung und Homöostase von DETC in der Epidermis wichtig sind. Zudem wollten wir (b) wissen, ob AhR-Liganden entscheidend dazu beitragen, dass DETC in der Haut vorhanden sind. Hierzu isolierten wir DETC und untersuchten ihr Genexpressionsprofil, und führten funktionelle Experimenten für die gefundenen, differentiell ausgeprägten Gene durch. Weiterhin führten wir Futterinterventionsstudien durch, um zu sehen, ob Futter mit oder ohne AhR-Liganden sich auf die Dichte, Morphologie und Funktion von DETC auswirkt. Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass DETC aus AhR-defizienten Mäusen ein Genexpressionsprofil haben, das mit einem konstitutiv aktivierten Phänotyp übereinstimmt, der in DETC von Wildtyp-Mäusen so nicht vorhanden ist. Dies führt offenbar dazu, dass sie sich in der Epidermis nicht halten können. Umgekehrt bedeutet dies, dass der AhR eine Entzündungs-dämpfende oder -kontrollierende Funktion für DETC hat, die bisher noch nicht beschrieben wurde. Die Ergebnisse der Futterinterventionsstudien zeigten ebenfalls, dass der AhR-Signalweg notwendig, wenn vielleicht auch nicht hinreichend ist, damit sich DETC in der Haut etablieren können. Dies ist in unseren Augen ein besonders wichtiger Befund, insofern die Präsenz von DETC für die Immunüberwachung der Haut wichtig ist. Die Ergebnisse für zugrundeliegende molekulare Mechanismen waren jedoch leider nicht eindeutig und erfordern weitere Untersuchungen. Interessanterweise hat auch genetische Ablation des Repressors des AhR, Auswirkungen auf die Homöostase von DETC, es wurden ebenfalls signifikant weniger DETC gefunden, sowie eine höhere Ausprägung inflammatorischer Marker. Die Effekte scheinen spezifisch für DETC zu sein; wir fanden, dass dermale invariante γδ T Zellen nur wenig AhR/AhRR ausprägen und sie durch AhR-Defizienz nicht beeinflusst sind, bzw. sie gehen nicht verloren. Damit ist einmal mehr deutlich, dass die DETC eine Sonderstellung innerhalb der γδ T Zellen einnehmen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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