Arylhydrocarbonrezeptor- abhängige Homöostase und Funktion von gamma-delta T Zellen in der Haut

• Antragstellerin: Professorin Dr. Charlotte Esser
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267334553

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In diesem Projekt sollte die Rolle des Arylhydrocarbonrezeptors (AhR), eines durch niedermolekulare Chemikalien (Liganden) aktivierbaren Transkriptionsfaktors, für die Aufrechterhaltung einer hautspezifischen T Zellpopulation, den sogenannten „dendritischen epidermalen T Zellen“ (DETC) in der Maus untersucht werden. DETC gelten als wichtiger Bestandteil der Hautimmunität, sie übernehmen die Immunüberwachung, detektieren Infektionen und Krebszellen, und sind für die Wundheilung wichtig. Sie werden nur innerhalb eines kurzen Zeitfensters im fötalen Thymus produziert und wandern in die Haut ein, wo sie nach der Geburt stark proliferieren und sich etablieren. Ausgehend von unserem originären Befund, dass in AhR-defizienten Mäusen diese Etablierung nicht mehr funktioniert, stellten wir (a) die Frage, welche Gene, DETC-intrinsischen Signale und Interaktionen mit Keratinozyten für die Etablierung und Homöostase von DETC in der Epidermis wichtig sind. Zudem wollten wir (b) wissen, ob AhR-Liganden entscheidend dazu beitragen, dass DETC in der Haut vorhanden sind. Hierzu isolierten wir DETC und untersuchten ihr Genexpressionsprofil, und führten funktionelle Experimenten für die gefundenen, differentiell ausgeprägten Gene durch. Weiterhin führten wir Futterinterventionsstudien durch, um zu sehen, ob Futter mit oder ohne AhR-Liganden sich auf die Dichte, Morphologie und Funktion von DETC auswirkt. Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass DETC aus AhR-defizienten Mäusen ein Genexpressionsprofil haben, das mit einem konstitutiv aktivierten Phänotyp übereinstimmt, der in DETC von Wildtyp-Mäusen so nicht vorhanden ist. Dies führt offenbar dazu, dass sie sich in der Epidermis nicht halten können. Umgekehrt bedeutet dies, dass der AhR eine Entzündungs-dämpfende oder -kontrollierende Funktion für DETC hat, die bisher noch nicht beschrieben wurde. Die Ergebnisse der Futterinterventionsstudien zeigten ebenfalls, dass der AhR-Signalweg notwendig, wenn vielleicht auch nicht hinreichend ist, damit sich DETC in der Haut etablieren können. Dies ist in unseren Augen ein besonders wichtiger Befund, insofern die Präsenz von DETC für die Immunüberwachung der Haut wichtig ist. Die Ergebnisse für zugrundeliegende molekulare Mechanismen waren jedoch leider nicht eindeutig und erfordern weitere Untersuchungen. Interessanterweise hat auch genetische Ablation des Repressors des AhR, Auswirkungen auf die Homöostase von DETC, es wurden ebenfalls signifikant weniger DETC gefunden, sowie eine höhere Ausprägung inflammatorischer Marker. Die Effekte scheinen spezifisch für DETC zu sein; wir fanden, dass dermale invariante γδ T Zellen nur wenig AhR/AhRR ausprägen und sie durch AhR-Defizienz nicht beeinflusst sind, bzw. sie gehen nicht verloren. Damit ist einmal mehr deutlich, dass die DETC eine Sonderstellung innerhalb der γδ T Zellen einnehmen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2019) Proximal Lck Promoter-Driven Cre Function Is Limited in Neonatal and Ineffective in Adult γδ T Cell Development. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) 203 (2) 569–579
  Fiala, Gina J.; Schaffer, Anna-Maria; Merches, Katja; Morath, Anna; Swann, Jeremy; Herr, Laurenz A.; Hils, Miriam; Esser, Charlotte; Minguet, Susana; Schamel, Wolfgang W. A.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701521)
• AhR-Meeting 2016, Rochester, NY, USA, 3.-6.7. 2016 „AhR-signaling drives the anti-inflammatory state of dendritic epidermal T cells”
  Katja Merches, Katharina Haas, and Charlotte Esser
  
• ITCASS meeting, Paris, 17.-18.11.2016, „Benign or malign: AhR between toxicology and immunology in the skin“
  Charlotte Esser
  
• 47. Jahrestagung Deutschen Gesellschaft für Immunologie, Erlangen 12.-15.9. 2017 „A critical role for AhR signaling in keeping an anti-inflammatory state of dendritic epidermal T cells?“
  Katja Merches and Charlotte Esser
  
• AhR in the skin: From the mediator of chloracne to a therapeutic panacea? Current Opinion in Toxicology 2 (2017) 79-86
  Katja Merches, Thomas Haarmann-Stemmann, Heike Weighardt, Jean Krutmann, Charlotte Esser
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cotox.2017.02.002)
• 54th EUROTOX, 2.-5.9. 2018, Brüssel, „The Aryl Hydrocarbon Receptor in Immuno(toxicity): the new, the old, the unexpected“
  Charlotte Esser