Cytomegalievirus-basierte Vektor-Impfstoffe - Die Bedeutung der CMV Chemokin-(gH/gL) Glykoproteinkomplexe für die Impfstoff-induzierte Immunantwort

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Barbara Adler
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268258952

Infektionen mit Cytomegalieviren (CMV) rufen eine starke antivirale CD8+ T-Zellantwort hervor. Dabei werden Effektor-T-Gedächtniszellen gebildet, die lebenslang reaktivierbar sind und die Virusinfektion dauerhaft unter Kontrolle halten. Reinfektionen mit dem gleichen Virus können sie jedoch nicht verhindern. Fremdantigene, die über rekombinante CMV-Vektoren in den Viruswirt eingebracht werden, lösen nach Reinfektion wiederholt eine Immunantwort aus. Das macht CMV-basierte Vektor-Impfstoffe zu aussichtsreichen Kandidaten für die Entwicklung von Impfstoffen gegen Virusinfektionen und für die Immuntherapie von Tumoren. Alle bisher untersuchten Cytomegalieviren exprimieren ein virales CC-Chemokin, das die antivirale Immunantwort modulieren kann und das zugleich als Bestandteil eines Chemokin-(gH/gL) Glykoproteinkomplexes in der Virushülle die Aufnahme von Viren in Wirtszellen und damit auch den Zelltropismus der Viren bestimmt. Für das Cytomegalievirus des Rhesusaffen (RhCMV) konnte gezeigt werden, dass Infektionen von Rhesusaffen mit Chemokin-negativen RhCMV-Vektoren, die Antigene heterologer Viren exprimierten, im Gegensatz zu Infektionen mit Wildtyp-RhCMV Vektoren eine atypische und breite CD8+ T-Zellantwort gegen diese Antigene hervorriefen. Die Immunisierungen zeigten einen außergewöhnlichen Schutz vor Neuinfektionen mit den heterologen Viren und sogar die Eliminierung ansonsten lebenslang persistierender Infektionen. Letztendlich fehlt zum jetzigen Zeitpunkt aber der Beweis, dass die effektive Virusabwehr auf die atypische T-Zellantwort zurückzuführen ist. Unser Ziel ist es, im Mausmodell zu untersuchen, ob die Deletion des homologen Chemokins des murinen Ctyomegalievirus (MCMV) gleichermaßen zu einer atypischen CD8+ T-Zellantwort führt und wie das lösliche Chemokin und der Chemokin-(gH/gL) Komplex zur Modulation der T-Zellantwort beitragen. Zudem wollen wir Chemokin-positive und -negative MCMV-Vektoren konstruieren, die Antigene heterologer Viren oder Tumorantigene exprimieren, um den Schutz vor Infektionen mit den heterologen Viren und den Einfluss auf das Tumorwachstum zu untersuchen. So wäre es möglich, den Impf- oder Therapieerfolg und das Muster der CD8+ T-Zellantwort zu korrelieren. Unsere Untersuchungen könnten einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung von humanen CMV-Vektoren für die Therapie von Virusinfektionen wie zum Beispiel HIV- und Hepatitis C Virus-Infektionen und für die Immuntherapie von menschlichen Tumoren leisten. Zudem könnte das Verständnis von Mechanismen, die zu veränderten und effektiveren T-Zellantworten führen, auch Wege eröffnen, die Immunantwort bei anderen Impfstrategien zu optimieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Dr. Heiko Adler; Professor Dr. Daniel Pinschewer; Professor Dr. Matthias J. Reddehase