Cytomegalievirus-basierte Vektor-Impfstoffe - Die Bedeutung der CMV Chemokin-(gH/gL) Glykoproteinkomplexe für die Impfstoff-induzierte Immunantwort
Zusammenfassung der Projektergebnisse
CMV-basierte Vektor-Impfstoffe sind aussichtsreiche Kandidaten für die Entwicklung von Impfstoffen gegen Virusinfektionen und für die Immuntherapie von Tumoren. Alle bisher untersuchten Cytomegalieviren exprimieren ein virales CC-Chemokin, das die antivirale Immunantwort modulieren kann und das zugleich als Bestandteil eines Chemokin- (gH/gL) Glykoproteinkomplexes in der Virushülle die Aufnahme von Viren in Wirtszellen und hier besonders den Zelltropismus von CMV für Monozyten und dendritische Zellen bestimmt. Wir haben die Rolle des viralen Chemokins im CMV Mausmodell (murines Cytomegalovirus, MCMV) untersucht. Dazu wurden MCMV Mutanten hergestellt, die entweder die Chemokinfunktion oder die „Entry“-Funktion verloren haben. Mit diesen Mutanten konnten wir in vitro und in vivo zeigen, dass die beiden Funktionen auf Proteinebene trennbar sind und den Verlauf der Infektion bezüglich Dissemination und antiviraler Immunantwort formen. Besonders auf der Ebene der Modulation der antiviralen Immunantwort zeigte sich, dass die MCK2-abhängige Immunmodulation je nach Parameter entweder durch nur eine oder beide MCK2 Funktionen geformt wird. Interessanterweise konnten wir auch beobachten, dass die Inaktivierung nur einer MCK2 Funktion auch zu aberranten Immunantworten führen kann, die weder wie die Antwort nach Infektion mit Wildtypvirus noch wie die Antwort nach Infektion mit MCK2 Knockout Virus aussehen. Unsere Untersuchungen sind die ersten, die zeigen, dass die beiden MCK2 Funktionen trennbar sind und wie diese Funktionen die Immunantwort und den Infektionsverlauf regulieren. Zukünftige Untersuchungen zielen nun darauf, zu untersuchen, wie MCK2- abhängige Veränderungen der Immunantwort den Immunisierungserfolg von MCMV Vektoren beeinflussen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2017) Herpesviruses and their Host Cells: a Successful Liaison.Trends in Microbiology 25 (3): 229-241
Adler, B., Sattler, C. and Adler, H.
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(2017) Human cytomegalovirus glycoprotein complex gH/gL/gO uses PDGFR-α as a key for entry. PLoS Pathog 13 (4): e1006281
Wu, Y., Prager, A., Boos, S., Resch, M., Brizic, I., Mach, M., Wildner, S., Scrivano, L. and Adler, B.
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(2019) Murine Cytomegalovirus glycoprotein O promotes epithelial cell infection in vivo. J Virol 93:e01378-18
Yunis J., Farrell, H.E., Bruce, K., Lawler, C., Wyer, O., Davis-Poynter, N., Brizić, I., Jonjić, S., Adler, B., Stevenson, P.G.
