Die Rolle von ATF3 in der systemischen Sklerose und weiteren fibrosierenden Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Ramming
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269395205

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die systemische Sklerose (SSc) ist durch eine voranschreitende Fibrose von Haut und inneren Organen, eine abnorme Aktivierung des Immunsystems und ausgeprägte Veränderungen in der Mikrozirkulation charakterisiert. Die Erkrankung ist insbesondere bei der diffusen Unterform mit einer deutlich erhöhten Mortalität verbunden. Wirksame Therapien stehen bisher kaum zur Verfügung. Bei der SSc und anderen fibrotischen Erkrankungen bleibt die Transforming growth factor (TGF) β-Signalkaskade aus unbekannten Gründen aktiv und sorgt für eine überschießende Wundheilungsantwort mit chronischer Fibroblastenaktivierung und massiver Akkumulation von extrazellulärer Matrix. Die molekularen Mechanismen sind bisher weitestgehend unverstanden. Activating transcription factor (ATF)3 und PU.1 konnten als wichtige Faktoren in der profibrotischen TGF-β-Signalgebung identifiziert werden. Mit den beantragten Forschungsmitteln konnte ein wesentlicher Mechanismus zur Differenzierung von fibrotischen Fibroblasten aufgedeckt werden, der in zukünfitgen antifibrotischen Therapien eingesetzt werden könnte.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 2015. Activating transcription factor 3 regulates canonical TGFbeta signalling in systemic sclerosis. Annals of the rheumatic diseases 75:586-592
  Mallano, T., K. Palumbo-Zerr, P. Zerr, A. Ramming, B. Zeller, C. Beyer, C. Dees, J. Huang, T. Hai, O. Distler, G. Schett, and J. H. Distler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206214)
• 2015. Type 2 innate lymphoid cell counts are increased in patients with systemic sclerosis and correlate with the extent of fibrosis. Annals of the rheumatic diseases 75:623-626
  Wohlfahrt, T., S. Usherenko, M. Englbrecht, C. Dees, S. Weber, C. Beyer, K. Gelse, O. Distler, G. Schett, J. H. Distler, and A. Ramming
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-207388)
• 2017. Activation of STAT3 integrates common profibrotic pathways to promote fibroblast activation and tissue fibrosis. Nat Commun 8: 017-01236
  Chakraborty, D., B. Sumova, T. Mallano, C. W. Chen, A. Distler, C. Bergmann, I. Ludolph, R. E. Horch, K. Gelse, A. Ramming, O. Distler, G. Schett, L. Senolt, and J. H. W. Distler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-017-01236-6)
• 2017. JAK1- dependent transphosphorylation of JAK2 limits the antifibrotic effects of selective JAK2 inhibitors on long-term treatment. Annals of the rheumatic diseases 76: 1467-1475
  Zhang, Y., R. Liang, C. W. Chen, T. Mallano, C. Dees, A. Distler, A. Reich, C. Bergmann, A. Ramming, K. Gelse, D. Mielenz, O. Distler, G. Schett, and J. H. W. Distler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210911)
• 2017. Resolution of inflammation by interleukin-9- producing type 2 innate lymphoid cells. Nat Med 23: 938-944
  Rauber, S., M. Luber, S. Weber, L. Maul, A. Soare, T. Wohlfahrt, N. Y. Lin, K. Dietel, A. Bozec, M. Herrmann, M. H. Kaplan, B. Weigmann, M. M. Zaiss, U. Fearon, D. J. Veale, J. D. Canete, O. Distler, F. Rivellese, C. Pitzalis, M. F. Neurath, A. N. J. McKenzie, S. Wirtz, G. Schett, J. H. W. Distler, and A. Ramming
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.4373)
• 2018. The histone demethylase Jumonji domain-containing protein 3 (JMJD3) regulates fibroblast activation in systemic sclerosis. Annals of the rheumatic diseases 77: 150-158
  Bergmann, C., A. Brandt, B. Merlevede, L. Hallenberger, C. Dees, T. Wohlfahrt, S. Potter, Y. Zhang, C. W. Chen, T. Mallano, R. Liang, R. Kagwiria, A. Kreuter, I. Pantelaki, A. Bozec, D. Abraham, R. Rieker, A. Ramming, O. Distler, G. Schett, and J. H. W. Distler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211501)
• 2018. The tyrosine phosphatase SHP2 controls TGFbeta-induced STAT3 signaling to regulate fibroblast activation and fibrosis. Nat Commun 9: 018-05768
  Zehender, A., J. Huang, A. H. Gyorfi, A. E. Matei, T. Trinh-Minh, X. Xu, Y. N. Li, C. W. Chen, J. Lin, C. Dees, C. Beyer, K. Gelse, Z. Y. Zhang, C. Bergmann, A. Ramming, W. Birchmeier, O. Distler, G. Schett, and J. H. W. Distler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-018-05768-3)
• 2019. Dipeptidyl-peptidase-4 as a marker of activated fibroblasts and a potential target for the treatment of fibrosis in Systemic Sclerosis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.) 26: 41058
  Soare, A., H. A. Gyorfi, A. E. Matei, C. Dees, S. Rauber, T. Wohlfahrt, C. W. Chen, I. Ludolph, R. E. Horch, T. Bauerle, S. von Horsten, C. Mihai, O. Distler, A. Ramming, G. Schett, and J. H. W. Distler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/art.41058)
• 2019. PU.1 controls fibroblast polarization and tissue fibrosis. Nature 566: 344-349
  Wohlfahrt, T., S. Rauber, S. Uebe, M. Luber, A. Soare, A. Ekici, S. Weber, A. E. Matei, C. W. Chen, C. Maier, E. Karouzakis, H. P. Kiener, E. Pachera, C. Dees, C. Beyer, C. Daniel, K. Gelse, A. E. Kremer, E. Naschberger, M. Sturzl, F. Butter, M. Sticherling, S. Finotto, A. Kreuter, M. H. Kaplan, A. Jungel, S. Gay, S. L. Nutt, D. W. Boykin, G. M. K. Poon, O. Distler, G. Schett, J. H. W. Distler, and A. Ramming
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41586-019-0896-x)