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TRR 179:  Determinanten und Dynamik der Elimination versus Persistenz bei Hepatitis-Virus-Infektionen

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung seit 2016
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272983813
 
Infektionen mit Hepatitis-Viren, die weltweit eine hohe Morbidität und Mortalität verursachen, sind aufgrund der hohen Neigung zur Persistenz, der hohen Prävalenz und nicht diagnostizierter Infektionen ein großes Gesundheitsproblem. In den letzten Jahren gab es wichtige Entwicklungen wie z.B. die kurative Therapie der chronischen Hepatitis C, die neu entwickelte Therapie der Hepatitis D Virus (HDV)-Infektion mit dem Eintrittsinhibitor Myrcludex B (Bulevirtide) oder die Entdeckung wichtiger biologischer Eigenschaften der enterischen Hepatitis-Viren HAV und HEV. Der Verlauf von Hepatitis-Virusinfektionen (akut-selbstlimitierend oder persistent) ist ein dynamischer Prozess, der durch das komplexe Zusammenspiel viraler und zellulärer Parameter gesteuert wird. Die Entschlüsselung der Mechanismen und der Dynamik, die dieses komplexe Zusammenspiel orchestrieren, ist das zentrale Ziel des TRR179. Dabei muss u.a. das immuntolerante Mikromilieu der Leber, das Wechselspiel zwischen angeborener und adaptiver Immunantwort, die Dauer der Immunstimulation und die Menge an viralem Antigen berücksichtigt werden. Dies erfordert einen integrativen und hochgradig interdisziplinären Ansatz.In der ersten Förderperiode (FP) sind wir unserem zentralen Ziel nähergekommen. Aufbauend auf diesen Fortschritten und unter Berücksichtigung neuer Forschungserkenntnisse/ Technologien wird in der zweiten FP unser Schwerpunkt weiterhin auf dem Verständnis der grundlegenden Mechanismen liegen, die über Persistenz oder Elimination von Hepatitis-Virusinfektionen entscheiden. Wir werden wichtige neue Aspekte wie z.B. neue therapeutische Konzepte zur Heilung von Hepatitis B Virus (HBV)- und HDV-Infektionen integrieren. Wir werden die vergleichende Forschung zu akuten, selbstlimitierenden Hepatitis-Virusinfektionen durch die Einbeziehung von HEV verstärken und die Virus-Wirt Ko-Evolution integrieren, um die Anpassungsmechanismen zu verstehen, die der Hepatitis-Virus-Persistenz zugrunde liegen. Ein weiterer wichtiger Aspekt wird die Einbeziehung neuartiger Technologien sein. Dazu gehören die Einzelzell-Transkriptomik und -Epigenomik, die Massenzytometrie für hochparametrische Analysen von Immunzellen und authentischere Zellkulturmodelle. Darüber hinaus werden wir die Strukturbiologie integrieren, um einige grundlegende Aspekte der HBV-Biologie zu klären. Dieser Forschungsverbund bietet den Rahmen, um die wichtigsten Fragen der Virushepatitis zu klären und die Ergebnisse in relevanten präklinischen in vivo Systemen und an Hepatitis-Virus-infizierten Individuen zu validieren. Obwohl sich der TRR179 auf Hepatitis-Viren fokussiert, sind die fundamentalen Prinzipien sehr wahrscheinlich auch auf andere Pathogene übertragbar. In dieser Hinsicht hat der TRR179 ein hohes Innovationspotenzial, das weit über das Feld der Virushepatitis hinausgeht.
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Antragstellende Institution Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
 
 

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