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TRR 179: Determinanten und Dynamik der Elimination versus Persistenz bei Hepatitis-Virus-Infektionen
Fachliche Zuordnung
Medizin
Förderung
Förderung seit 2016
Webseite
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Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272983813
Infektionen mit Hepatitis-Viren, die weltweit eine hohe Morbidität und Mortalität verursachen, sind aufgrund der hohen Neigung zur Persistenz, der hohen Prävalenz und nicht diagnostizierter Infektionen ein großes Gesundheitsproblem. In den letzten Jahren gab es wichtige Entwicklungen wie z.B. die kurative Therapie der chronischen Hepatitis C, die neu entwickelte Therapie der Hepatitis D Virus (HDV)-Infektion mit dem Eintrittsinhibitor Myrcludex B (Bulevirtide) oder die Entdeckung wichtiger biologischer Eigenschaften der enterischen Hepatitis-Viren HAV und HEV. Der Verlauf von Hepatitis-Virusinfektionen (akut-selbstlimitierend oder persistent) ist ein dynamischer Prozess, der durch das komplexe Zusammenspiel viraler und zellulärer Parameter gesteuert wird. Die Entschlüsselung der Mechanismen und der Dynamik, die dieses komplexe Zusammenspiel orchestrieren, ist das zentrale Ziel des TRR179. Dabei muss u.a. das immuntolerante Mikromilieu der Leber, das Wechselspiel zwischen angeborener und adaptiver Immunantwort, die Dauer der Immunstimulation und die Menge an viralem Antigen berücksichtigt werden. Dies erfordert einen integrativen und hochgradig interdisziplinären Ansatz.In der ersten Förderperiode (FP) sind wir unserem zentralen Ziel nähergekommen. Aufbauend auf diesen Fortschritten und unter Berücksichtigung neuer Forschungserkenntnisse/ Technologien wird in der zweiten FP unser Schwerpunkt weiterhin auf dem Verständnis der grundlegenden Mechanismen liegen, die über Persistenz oder Elimination von Hepatitis-Virusinfektionen entscheiden. Wir werden wichtige neue Aspekte wie z.B. neue therapeutische Konzepte zur Heilung von Hepatitis B Virus (HBV)- und HDV-Infektionen integrieren. Wir werden die vergleichende Forschung zu akuten, selbstlimitierenden Hepatitis-Virusinfektionen durch die Einbeziehung von HEV verstärken und die Virus-Wirt Ko-Evolution integrieren, um die Anpassungsmechanismen zu verstehen, die der Hepatitis-Virus-Persistenz zugrunde liegen. Ein weiterer wichtiger Aspekt wird die Einbeziehung neuartiger Technologien sein. Dazu gehören die Einzelzell-Transkriptomik und -Epigenomik, die Massenzytometrie für hochparametrische Analysen von Immunzellen und authentischere Zellkulturmodelle. Darüber hinaus werden wir die Strukturbiologie integrieren, um einige grundlegende Aspekte der HBV-Biologie zu klären. Dieser Forschungsverbund bietet den Rahmen, um die wichtigsten Fragen der Virushepatitis zu klären und die Ergebnisse in relevanten präklinischen in vivo Systemen und an Hepatitis-Virus-infizierten Individuen zu validieren. Obwohl sich der TRR179 auf Hepatitis-Viren fokussiert, sind die fundamentalen Prinzipien sehr wahrscheinlich auch auf andere Pathogene übertragbar. In dieser Hinsicht hat der TRR179 ein hohes Innovationspotenzial, das weit über das Feld der Virushepatitis hinausgeht.
DFG-Verfahren
Transregios
Laufende Projekte
- 01 - Entwicklung und Funktion gedächtnisartiger virusspezifischer CD8+ T-Zellen bei der chronischen Virushepatitis (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Hofmann, Maike ; Thimme, Robert )
- 02 - Virus-spezifische CD8+ T-Zell-Antworten bei der HBV/HDV-Infektion: Mechanismen des Versagens sowie Strategien zur Wiederherstellung der T-Zell-Funktion (Teilprojektleiter Neumann-Haefelin, Christoph )
- 04 - Regulation der virus-spezifischen CD4 T Helferzellen bei der Virushepatitis (Teilprojektleiter Böttler, Tobias )
- 05 - Der Einfluss von hepatischen myeloischen Zellen auf die antivirale CD8 T-Zell-Immunität in der Leber (Teilprojektleiter Knolle, Percy Alexander )
- 06 - Rolle von Blutplättchen bei der Kontrolle und Elimination der Hepatitis-B-Virusinfektion durch Modulation von Mikromilieu und Stoffwechsel der Leber (Teilprojektleiter Heikenwälder, Mathias )
- 07 - Die Rolle von natürlichen Killerzellen bei der Hepatitis B/D sowie der Hepatitis C Virus Infektion (Teilprojektleiterin Cerwenka, Adelheid )
- 09 - Kontrolle der Hepatitis-C-Virus Infektion durch das Interferon-System und die Virus-Wirt Koevolution (Teilprojektleiter Bartenschlager, Ralf Friedrich Wilhelm )
- 10 - Systembiologische Identifikation von Parametern, die die Dynamik des Hepatitis B Virus Infektionszyklus sowie die Interaktion mit der Wirtszellantwort bestimmen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Klingmüller, Ursula ; Timmer, Jens )
- 11 - Auswirkungen von persistierenden parakrinen Signalen auf die Gewebehomöostase und die antivirale Immunität (Teilprojektleiter Binder, Marco ; Pichlmair, Andreas )
- 13 - Dynamik der anti-viralen Immunantwort gegen Hepatitis B Virus in der Leber (Teilprojektleiter Ntziachristos, Vasilis ; Wohlleber, Dirk )
- 14 - Mechanismen der Modifikation and Degradation der Hepatitis B Virus cccDNA (Teilprojektleiterin Protzer, Ulrike )
- 15 - Die Rolle viraler Determinanten und angeborener Immunantworten bei persistierenden Hepatitis B und Hepatitis D Virusinfektionen (Teilprojektleiter Urban, Stephan )
- 16 - Die Rolle der DNA-Reparaturmaschinerie, der SUMOylierung und der Kernkörperchen bei der Bildung des Hepatitis B Virus cccDNA-Persistenzreservoirs (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Nassal, Michael ; Schreiner, Sabrina )
- 17 - Der Beitrag der angeborenen Immunität zu Persistenz und Ausheilung von Hepatitis C Virus und Hepatitis A Virus Infektionen (Teilprojektleiter Lohmann, Volker )
- 18 - Kombinatorische knock-down/knock-out Strategien zur Wiederherstellung der anti-Hepatitis B Virus Immunantwort und zur Eliminierung persistierender Hepatitis B Virus cccDNA (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Grimm, Dirk ; Protzer, Ulrike )
- 20 - Einfluss von Interferon-stimulierten Genen auf virus-spezifische CD8+ T-Zellen und NK-Zellen bei der viralen Hepatitis (Teilprojektleiterin Hofmann, Maike )
- 21 - Metabolische Regulation virusspezifischer T-Zellen bei der viralen Hepatitis (Teilprojektleiter Bengsch, Ph.D., Bertram )
- 22 - Einfluss des enterischen Stadiums auf die HAV-und HEV-Infektion in der Leber (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Boulant, Steeve ; Dao Thi, Ph.D., Viet Loan )
- 23 - Dynamik der Morphogenese des Hepatitis B Virus und seine Veränderungen während der chronischen Infektion (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Schütz, Anne ; Seitz, Ph.D., Stefan )
- MGK19 - Integriertes Graduiertenkolleg "Immunvirologie" (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Bauer, Tanja ; Hengel, Hartmut ; Lohmann, Volker ; Ruggieri, Ph.D., Alessia ; Schreiner, Sabrina )
- Z01 - Zentrale Aufgaben des Transregio/ Sonderforschungsbereichs 179 (Teilprojektleiter Bartenschlager, Ralf Friedrich Wilhelm )
- Z02 - Hochauflösende multiparametrische Zell- und Gewebeanalyse (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Andrä, Immanuel Anton ; Bauer, Tanja ; Bengsch, Ph.D., Bertram ; Eils, Roland ; Mogler, Carolin ; Neumann-Haefelin, Christoph ; Schiemann, Matthias )
- Z03 - Experimentelle und computer-basierte Einzelzell-Sequenzierung (Teilprojektleiter Herrmann, Carl ; Rippe, Karsten )
Abgeschlossene Projekte
- 03 - Die Herstellung einer effektiven antiviralen CD4 T-Zellantwort und ihre Assoziation mit bestimmten transkriptionalen Signaturen (Teilprojektleiter Raziorrouh, Bijan )
- 08 - Mechanismen der Interferoninduktion durch Hepatitis D Virus (HDV) und der Einfluss der chronischen Aktivierung des angeborenen Immunsystems auf die antivirale Immunität (Teilprojektleiter Bohne, Felix Mark ; Hornung, Veit ; Knolle, Percy Alexander )
- 12 - Rolle der Wirts-Stressantwort in der Ausbildung viraler Persistenz: vergleichende Analyse von Infektionen mit Hepatitis C Virus und Hepatitis A Virus (Teilprojektleiterin Ruggieri, Ph.D., Alessia )
Antragstellende Institution
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Mitantragstellende Institution
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg; Technische Universität München (TUM)
Beteiligte Institution
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)