Charakterisierung der monozytären und mikroglialen Transkriptom-Signatur bei der Parkinson-Erkrankung

• Antragsteller: Dr. Johannes Schlachetzki
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274210460

Das sporadische Parkinson-Syndrom stellt die häufigste Bewegungsstörung im Alter dar. Neben einer voranschreitenden Degeneration von dopaminergen Nervenzellen in der Substantia nigra und dem Auftreten von intraneuronalen Einschlusskörperchen, vorwiegend bestehend aus alpha-Synuklein, kommt es zu einer verstärkten Aktivierung von Mikroglia und zu einer vermehrten Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen im zentralen Nervensystem (ZNS). Während für das ZNS eine Beteiligung des angeborenen Immunsystems in der Pathologie der Parkinson-Erkrankung gezeigt werden konnte, ist unklar, inwieweit auch das periphere Immunsystem involviert ist.Ziel dieser Studie ist es daher, eine potentielle Verbindung zwischen monozytär/mikroglial vermittelter Inflammation und Neurodegeneration nachzuweisen. Im Rahmen dieses Forschungsantrages sollen Veränderungen in der Genexpression von Monozyten und Mikroglia im Kontext der Parkinson-Erkrankung (humane Monzyten/Mikroglia, murine Monzyten/Mikroglia aus einem transgenen Mausmodell der Parkinson-Erkrankung) untersucht werden. Dazu wird das Transkriptom von Monozyten von Parkinson-Patienten mittels RNA-Sequenzierung, Chromatin-Immunpräzipitation und DNA-Sequenzierung (ChIP-Seq) umfassend analysiert. Die folgenden Hypothesen werden adressiert:1) Nicht-stimulierte und aktivierte Monozyten von Parkinson-Patienten weisen gegenüber Kontroll-Monozyten ein spezifisches Transkriptom-Profil mit einer bestimmten Interaktion verschiedener Transkriptionsfaktoren. 2) Parallele Analyse des monozytären und mikroglialen Transkritpoms in einem transgenen Mausmodell der Parkinson-Erkrankung weist eine spezifische inflammatorische Signatur auf.3) Es besteht eine spezifische Interaktion zwischen Monozyten und Mikroglia.Die Entschlüsselung des monozytären und mikroglialen Transkriptoms im Kontext der Parkinson-Erkrankung soll somit zur Entwicklung von Biomarkern führen und die Entwicklung innovativer Therapieansätze ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Christopher K. Glass