Charakterisierung der monozytären und mikroglialen Transkriptom-Signatur bei der Parkinson-Erkrankung

• Antragsteller: Dr. Johannes Schlachetzki
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274210460

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das idiopathische Parkinson-Syndrom ist neuropathologisch durch einen Untergang von dopaminergen Neuronen sowie durch das Auftreten von Alpha-Synuklein Aggregaten charakterisiert. Des Weiteren finden sich vermehrt Hinweise auf eine veränderte Immunantwort im Gehirn vor allem im Sinne einer Aktivierung von Mikroglia. Mikroglia spielen eine zentrale Rolle bei der Homöostase des zentralen Nervensystems und zeigen eine Dysregulation bei zahlreichen chronisch-neurodegenerativen Erkrankungen. Monozyten exprimieren eine Reihe an Genen, die mit Parkinson-Risiko-Allelen verbunden sind, jedoch inwieweit Monozyten zur Entwicklung und Progression neurodegenerativer Erkrankungen beitragen ist bislang unklar. Ziel dieses Forschungsvorhabens war somit die Charakterisierung der Genexpressierungssignatur von Mikroglia und Monozyten im Gesunden und im Rahmen der Parkinson-Erkrankung. Wir definierten das Transkriptom und das epigenetische Profil von humanen Mikroglia aus Kontrollindividuen und identifizierten ein umgebungsabhängiges Transkriptionsnetzwerk. Des Weiteren charakterisierten wir ein krankheitsspezifisches Genexpressionsprofil peripherer Monozyten im frühen Verlauf des idiopathischen Parkinson-Syndroms. Unsere Studie tragen somit wesentlich zur Kenntnis der Genexpressionssignaturen von Monozyten beim idiopathischen Parkinson-Syndrom bei. Wir konnten zeigen, dass nur bestimmte Spezies von Alpha-Synuklein die proinflammatorische Aktivität und Phagozytose von Mikroglia beeinflussen. Hauptsächlich fibrillierest Alpha-Synuclein führte zu einer vermehrten Aufnahme sowie Produktion und Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen durch Mikroglia. In einem transgenen Mausmodell der Parkinson-Erkrankung fand sich eine erhöhte Anfälligkeit der Mikroglia-Aktivierung für einen Umweltreiz. Unsere Studien tragen wesentlich zur Kenntnis der Genexpressionssignaturen von Mikroglia und Monozyten im Gesunden und chronisch neurodegenerativer Erkrankungen bei und ermutigen zu weiteren Untersuchungen der Mikroglia- und Monozytenfunktion beim idiopathischen Parkinsonsyndrom.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Alpha-synuclein activates BV2 microglia dependent on its aggregation state. Biochem Biophys Res Commun. 2016;479(4):881-6
  Hoffmann A, Ettle B, Bruno A, Kulinich A, Hoffmann AC, von Wittgenstein J, Winkler J, Schlachetzki JCM
  
• An environment-dependent transcriptional network specifies human microglia identity. Science. 2017;356(6344)
  Gosselin D, Skola D, Coufal NG, Holtman IR, Schlachetzki JCM, Sajti E, et al.
  
• Distinct Pattern of Microgliosis in the Olfactory Bulb of Neurodegenerative Proteinopathies. Neural Plast. 2017;2017:3851262
  Kohl Z, Schlachetzki JC, Feldewerth J, Hornauer P, Munch M, Adame A, et al.
  
• Increase of Reproductive Life Span Delays Age of Onset of Parkinson's Disease. Front Neurol. 2017;8:397
  Frentzel D, Judanin G, Borozdina O, Klucken J, Winkler J, Schlachetzki JCM
  
• A monocyte gene expression signature in the early clinical course of Parkinson's disease. Sci Rep. 2018;8(1):10757
  Schlachetzki JCM, Prots I, Tao J, Chun HB, Saijo K, Gosselin D, et al.
  
• A Reversible Region-Specific Innate Immune Fingerprint in the Brain Induced by Chronic Peripheral Inflammation. SSRN Electronic Journal. 2018
  Süß P, Hoffmann A, Rothe T, Baum W, Staszewski O, Schett G, Prinz M, Krönke G, Glass CK, Winkler J, Schlachetzki, JCM
  
• Oligodendroglial A-synucleinopathy driven neuroinflammation in multiple system atrophy. Brain Pathol. 2018
  Hoffmann A, Ettle B, Battis K, Reiprich S, Schlachetzki JCM, Masliah E, et al.