Die Rolle von HCN Kanälen für den Synchronisationsprozess im Sinusknoten des Herzens

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Martin Biel; Privatdozentin Dr. Stefanie Fenske; Professor Dr. Christian Wahl-Schott
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274982784

Schrittmacherkanäle sind Vertreter der Hyperpolarisations-aktivierten und Zyklonukeotid-gesteuerten (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated, HCN) Kationenkanäle und gelten als wesentliche Motoren für die Entstehung des Herzschlags im Sinusknoten (sinoatrial node, SAN) des Herzens. Vier Vertreter, HCN1-HCN4 kommen beim Menschen und der Maus vor. HCN4 stellt die Haupt-Isoform dar und wird im gesamten SAN exprimiert. HCN Kanäle werden durch Hyperpolarisation geöffnet. Zusätzlich wird die Aktivierung der Kanäle durch zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) reguliert. Dabei führt eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration, wie sie bei einer Aktivierung des Sympathikus auftritt, zu einem Anstieg der HCN Kanal-Aktivität. Im Vorgängerantrag sind wir der Frage nachgegangen, wie der sekundäre Botenstoff cAMP über eine Wirkung an HCN4 Kanälen den Herzschlag reguliert. Um diese Fragestellung zu beantworten, haben wir Knock-in Mäuse generiert, bei denen cAMP nicht mehr an HCN4 binden kann. Bei der Untersuchung einzelner Schrittmacherzellen aus dem SAN haben wir beobachtet, dass SAN Zellen nicht nur den bekannten Modus einnehmen können, in dem die Zellen spontane Aktionspotentiale feuern und den Herzschlag antreiben (firing mode), sondern auch einen non-firing mode einnehmen können, in dem die Zellen einen Zeitraum von bis zu einer Minute stillstehen. Wir haben Hinweise darauf, Schrittmacherzellen im non-firing mode im Netzwerk des SAN als „Bremsen“ fungieren, die die Aktivität benachbarter Schrittmacherzellen im firing mode inhibieren. Unsere Hypothese ist, dass im Netzwerk des SAN die Anzahl der Zellen im non-firing mode durch die cAMP-abhängigen Regulation von HCN4 eingestellt wird. Demnach könnte über die cAMP-abhängigen Regulation von HCN4 die genaue Dosis für eine Hemmung innerhalb des Sinusknotens situationsgerecht eingestellt werden. Dadurch könnte die Herzfrequenz effektiv stabilisiert werden. Weiterhin gehen wir davon aus, dass die cAMP-abhängigen Regulation von HCN1 und HCN2 eine ähnlich wichtige Bedeutung haben könnte wie die cAMP-abhängigen Regulation von HCN4. Diese Hypothesen sollen im Fortsetzungsantrag in vitro und in vivo untersucht werden. Zusammengenommen erwarten wir durch die im Fortsetzungsantrag erlangten Erkenntnisse, wichtige Informationen über den Schrittmachermechanismus zu erhalten sowie zu verstehen wie die Dysfunktion von HCN Kanälen zum Sinusknotensyndrom führt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen