Die Rolle der Na/K ATPase im Herzversagen

• Antragstellerin: Petra Eder-Negrin, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274983355

Es wird angenommen, dass erhöhte Na+ Konzentrationen in Kardiomyozyten an einer beeinträchtigten Herzfunktion im Verlauf der Herzinsuffizienz beteiligt sind. Es sind vor allem Na+-Ionenkanäle, Na+-Transport- Proteine und Austauscher im Sarcolemma, welche für eine Fehlregulation von Na+ verantwortlich sind. Einen besonderen Stellenwert nimmt dabei die Na/K ATPase (NKA) ein, da sie das wichtigste Na+-Export Protein in Kardiomoyzyten ist. Die NKA beeinflusst nicht nur die intrazelluläre Na+ Homeostase, indem sie Na+ gegen K+ aus der Zelle pumpt, sondern reguliert auch intrazelluläres Ca2+ in funktionellem Wechselspiel mit dem Na/Ca Austauscher, NCX. Auf dieser funktionellen Interaktion zwischen der NKA und dem NCX basiert das therapeutische Prinzip der Herzglykoside, welche mit dem Ziel eingesetzt wurden, einen NKA vermittelten Na+ Export zu inhibieren, die Aktivität des NCX zu blockieren und daher intrazelluläres Ca2+ und die Kontraktilität von Kardiomyozyten zu erhöhen. Obwohl dieser Wirkmechanismus der Herzglykoside gut bekannt ist, gibt es dennoch Zweifel darüber, ob die Inhibition der Na/K ATPase einen tatsächlichen Benefit für das erkrankte Herz mit sich bringt. Außerdem, ist es noch weitgehend unbekannt, in welchem Ausmaß verschiedene Isoformen der NKA die Herz-Funktion beeinflussen und ob eine Inhibition zu unterschiedlichen physiologischen Effekten führt. Im Herzen sind zwei Isoformen der katalytischen alpha-Untereinheit exprimiert (NKA-alpha1 und NKA-alpha2). Ziel in dem geplanten Forschungsvorhaben ist es, die funktionelle Rolle von NKA-alpha1 und NKA-alpha2 im Verlauf des Herzversagens zu analysieren. Für diese Untersuchungen stehen transgene Mausmodelle zur Verfügung, welche entweder NKA-alpha1 oder NKA-alpha2 im Herzen vermehrt exprimieren. Die Tiere werden einer Myokard-Infarkt-Operation unterzogen, bei welcher die linke Koronar-Arterie permanent ligiert wird, was eine chronische Herzinsuffizienz einleitet. Eine Gruppe von Mäusen wird dabei mit dem NKA Inhibitor und Herzglykosid Digoxin behandelt, welches zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht wird. Die Herzfunktion wird kontinuierlich bis zu acht Wochen nach Operation in echokardiographischen Aufnahmen beobachtet. Zusätzlich zu in vivo Analysen werden funktionelle Aspekte in Kardiomyozyten festgestellt, indem intrazelluläres Na+,- Ca2+, Aktionspotentiale und die Kontraktilität gemessen werden. In biochemischen Analysen wird außerdem die Aktivierung hypertropher Signalkaskaden, die Expression von Proteinen der elektro-mechanischen Koppelung, Regulationsproteine und Interaktionspartner der NKA untersucht. Die Ergebnisse aus unseren Vorhaben sollen das Verständnis für die NKA als eines der wichtigsten Na+-Regulationsproteine im Herzen stärken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen