Die Rolle der Na/K ATPase im Herzversagen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Na/K ATPase (NKA) als das wichtigste Na+ Export Protein in Zellmembranen ist auch in Kardiomyozyten für die Na+ Homöostase mitverantwortlich und reguliert darüber hinaus intrazelluläres Ca2+ und die Kontraktionskraft von Kardiomyozyten und des Herzens. In diesem Forschungsvorhaben stellten wir die Hypothese auf, dass eine erhöhte Expression der NKA zu einer Reduktion von zytosolischem Na+ im Herzen führt und Ca2+-Transienten reduziert, hingegeben Remodeling-Vorgänge verzögert. Unsere Ergebnisse zeigten in der Tat, dass der durch einen Myokardinfarkt (MI)-induzierte Herzinsuffizienz-Verlauf verzögert war, wenn die NKA-α2 Isoform der NKA (NKA-α2) im Herzen überexprimiert war. Entgegen unserer Vermutung, hatte eine Überexpression von NKA-α1 keine Auswirkung auf den Verlauf der Herzinsuffizienz. Wir untersuchten auch Effekte von Herzglykosiden, indem wir Kardiomyozyten von Wild-Typ und NKA-α2 transgenen (TG) Tieren mit Ouabain behandelten. Nachdem die Kontraktilität der Zellen deutlich reduziert und das diastolische Ca2+ Niveau drastisch erhöht waren, verfolgten wir die Wirkungen von Ouabain nicht weiter in in vivo Experimenten, da wir eine erhöhte Mortalität erwarteten. Als besonders für die Herzinsuffizienz physiologisch-relevanten Zusammenhang entdeckten wir eine Interaktion zwischen der NKA-α2 und dem β-adrenergen Signalweg. So wurde ersichtlich, dass Kardiomyozyten von MI-behandelten NKA-α2 Tieren im Vergleich zu Wild-Typ Tieren eine deutlich reduzierte Kontraktilität aufwiesen, diese aber durch akute Isoprenalin-Gabe signifikant erhöht wurde. Ein ähnliches Phänomen beobachteten wir bei den Ca2+ Transienten in Kardiomyozyten von NKA-α2 TG Tieren. Als darunter liegenden Mechanismus ließ sich eine erhöhte Na+ Konzentration in Kardiomyozyten von NKA-α2 TG Tieren erkennen, sowie eine unveränderte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren nach acht Wochen MI-Induktion. Im Gegensatz dazu, waren die β1-adrenergen Rezeptoren in Wild-Typ Tieren down-reguliert. Zusammenfassend kann daraus geschlossen werden, dass die α2 katalytische Isoform der NKA zu einer Reduktion von Ca2+ Spiegeln im infarzierten Herzen beiträgt. Dadurch wird das Herz vor funktioneller Überbelastung geschont und das Remodeling verzögert. Diese Effekte könnten eine Down-Regulierung von β1-adrenergen Rezeptoren verhindern und so die β-adrenerge Reserve erhöhen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- TRPC4α and TRPC4β Similarly Affect Neonatal Cardiomyocyte Survival during Chronic GPCR Stimulation. PLoS One. 2016 Dec 19;11(12):e0168446
Kirschmer N, Bandleon S, von Ehrlich-Treuenstätt V, Hartmann S, Schaaf A, Lamprecht AK, Miranda-Laferte E, Langsenlehner T, Ritter O, Eder P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168446) - Cardiac Remodeling and Disease: SOCE and TRPC Signaling in Cardiac Pathology. Adv Exp Med Biol. 2017;993:505-521
Eder P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/978-3-319-57732-6_25) - Endothelial C-Type Natriuretic Peptide Acts on Pericytes to Regulate Microcirculatory Flow and Blood Pressure. Circulation. 2018 Jul 31;138(5):494-508
Špiranec K, Chen W, Werner F, Nikolaev VO, Naruke T, Koch F, Werner A, Eder-Negrin P, Diéguez-Hurtado R, Adams RH, Baba HA, Schmidt H, Schuh K, Skryabin BV, Movahedi K, Schweda F, Kuhn M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033383) - Nuclear calcineurin is a sensor for detecting Ca2+ release from the nuclear envelope via IP3R. J Mol Med (Berl). 2018 Nov;96(11):1239-1249
Olivares-Florez S, Czolbe M, Riediger F, Seidlmayer L, Williams T, Nordbeck P, Strasen J, Glocker C, Jänsch M, Eder-Negrin P, Arias-Loza P, Mühlfelder M, Plačkić J, Heinze KG, Molkentin JD, Engelhardt S, Kockskämper J, Ritter O
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00109-018-1701-2) - FKBP52 regulates TRPC3-dependent Ca2+ signals and the hypertrophic growth of cardiomyocyte cultures. J Cell Sci. 2019 Oct 23;132(20)
Bandleon S, Strunz PP, Pickel S, Tiapko O, Cellini A, Miranda-Laferte E, Eder-Negrin P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1242/jcs.231506) - Mitofusin 2 Is Essential for IP3-Mediated SR/Mitochondria Metabolic Feedback in Ventricular Myocytes. Front Physiol. 2019 Jul 18;10:733
Seidlmayer LK, Mages C, Berbner A, Eder-Negrin P, Arias-Loza PA, Kaspar M, Song M, Dorn GW II, Kohlhaas M, Frantz S, Maack C, Gerull B, Dedkova EN
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00733)
