The role of the Na/K ATPase in heart failure
Final Report Abstract
Die Na/K ATPase (NKA) als das wichtigste Na+ Export Protein in Zellmembranen ist auch in Kardiomyozyten für die Na+ Homöostase mitverantwortlich und reguliert darüber hinaus intrazelluläres Ca2+ und die Kontraktionskraft von Kardiomyozyten und des Herzens. In diesem Forschungsvorhaben stellten wir die Hypothese auf, dass eine erhöhte Expression der NKA zu einer Reduktion von zytosolischem Na+ im Herzen führt und Ca2+-Transienten reduziert, hingegeben Remodeling-Vorgänge verzögert. Unsere Ergebnisse zeigten in der Tat, dass der durch einen Myokardinfarkt (MI)-induzierte Herzinsuffizienz-Verlauf verzögert war, wenn die NKA-α2 Isoform der NKA (NKA-α2) im Herzen überexprimiert war. Entgegen unserer Vermutung, hatte eine Überexpression von NKA-α1 keine Auswirkung auf den Verlauf der Herzinsuffizienz. Wir untersuchten auch Effekte von Herzglykosiden, indem wir Kardiomyozyten von Wild-Typ und NKA-α2 transgenen (TG) Tieren mit Ouabain behandelten. Nachdem die Kontraktilität der Zellen deutlich reduziert und das diastolische Ca2+ Niveau drastisch erhöht waren, verfolgten wir die Wirkungen von Ouabain nicht weiter in in vivo Experimenten, da wir eine erhöhte Mortalität erwarteten. Als besonders für die Herzinsuffizienz physiologisch-relevanten Zusammenhang entdeckten wir eine Interaktion zwischen der NKA-α2 und dem β-adrenergen Signalweg. So wurde ersichtlich, dass Kardiomyozyten von MI-behandelten NKA-α2 Tieren im Vergleich zu Wild-Typ Tieren eine deutlich reduzierte Kontraktilität aufwiesen, diese aber durch akute Isoprenalin-Gabe signifikant erhöht wurde. Ein ähnliches Phänomen beobachteten wir bei den Ca2+ Transienten in Kardiomyozyten von NKA-α2 TG Tieren. Als darunter liegenden Mechanismus ließ sich eine erhöhte Na+ Konzentration in Kardiomyozyten von NKA-α2 TG Tieren erkennen, sowie eine unveränderte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren nach acht Wochen MI-Induktion. Im Gegensatz dazu, waren die β1-adrenergen Rezeptoren in Wild-Typ Tieren down-reguliert. Zusammenfassend kann daraus geschlossen werden, dass die α2 katalytische Isoform der NKA zu einer Reduktion von Ca2+ Spiegeln im infarzierten Herzen beiträgt. Dadurch wird das Herz vor funktioneller Überbelastung geschont und das Remodeling verzögert. Diese Effekte könnten eine Down-Regulierung von β1-adrenergen Rezeptoren verhindern und so die β-adrenerge Reserve erhöhen.
Publications
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