Wechselwirkungen von Caveolin-1 und TGF-beta in Hepatozyten bei nicht-alkoholischer Fettleber/nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NAFLD/NASH)

• Antragsteller: Dr. Christoph Meyer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276773423

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist ein globales Gesundheitsproblem mit steigender Tendenz, vor allem in Westlichen Staaten (mit einer Inzidenz von 20-30%). Häufig entwickeln diese Patienten eine Fibrose, begleitet von Entzündungsprozessen in der Leber (Nicht-alkoholische Steatohepatitis, NASH). Diese Erkrankung entwickelt sich bei einem signifikanten Anteil der Patienten zu schwerwiegenderen Lebererkrankungen mit schlechter Prognose. Wir konnten kürzlich zeigen, dass caveolin-1 in chronischen Lebererkrankungen dereguliert ist. Caveolin-1 ist ein in endozytotische Prozesse involviertes Protein, das zudem zahlreiche Signalwege modulieren kann. Unsere Microarray Analysen zeigten, dass caveolin-1 metabolische Prozesse in Hepatozyten reguliert. TGF-beta ist ein profibrogenes Zytokin, das bei chronischen Lebererkrankungen erhöht ist. Es ist ein pleiotroper Faktor, der zahlreiche physiologische Prozesse regulieren kann und auf diverse Zelltypen einwirkt. Bei Hepatozyten induziert TGF-beta eine epitheliale-mesenchymale Transition, und kontrolliert Proliferations- und Apoptoseprozesse. Wir konnten kürzlich zeigen, dass caveolin-1 ein starker Modulator der TGF-beta Signalkaskade darstellt, der in primären Hepatozyten die Zellantwort auf das Zytokin bestimmt. In diesem Projekt planen wir den Einfluss von hepatozyten-spezifischem caveolin-1 auf NAFLD/NASH Entwicklung zu bestimmen. Zudem werden wir die funktionellen Wechselwirkungen von caveolin-1 und TGF-beta hinsichtlich Erkrankungsentwicklung und Progression beschreiben. Letztlich werden unsere Studien Aufschluss geben, wie die caveolin-1 Expression in vivo im Laufe der Erkrankung reguliert ist. Um unsere ambitionierten Ziele zu erreichen werden wir eine u.a. eine Mauslinie verwenden, bei der hepatozyten-spezifisch caveolin-1 depletiert ist. NAFLD/NASH wird durch Fütterung einer Methionin/Cholin defizienter Diät induziert. Zusätzlich soll in einigen Tierversuchen caveolin-1 und/oder TGF-beta (mittels lentiviraler und adenoviraler Vektoren) überexprimiert werden, um funktionelle Effekte auf zellulärer und Organebene zu definieren. Diese Strategie ermöglicht die Funktion von caveolin-1 auf Hepatozytenphysiologie und -metabolismus bei gesunden und erkrankten Tieren zu determinieren. Zudem werden im Detail die Regulation des TGF-beta Signalwegs und zelluläre Auswirkungen in vivo bestimmt. Ergebnisse unserer Studien werden die Einschätzung erlauben, ob caveolin-1 ein mögliches therapeutisches Ziel bei metabolischen Lebererkrankungen ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen