Wechselwirkungen von Caveolin-1 und TGF-beta in Hepatozyten bei nicht-alkoholischer Fettleber/nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NAFLD/NASH)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Chronische Lebererkrankungen sind weltweit ein großes Gesundheitsproblem. Sie werden in erster Linie durch virale Infektionen, Alkoholmissbrauch und schadhafte Ernährung verursacht. Letzteres kann zur Ausbildung einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) und der nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) führen. Häufig entwickelt sich daraus eine Leberzirrhose und ggfs. ein hepatozellläres Karzinom – mit fatalen Auswirkungen für Betroffene. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Rolle von Caveolin 1 (CAV1) in Hepatozyten auf den Verlauf einer NAFLD/NASH Erkrankung. Vorarbeiten ließen vermuten, dass CAV1 in Hepatozyten sowohl metabolische Aufgaben wahrnimmt als auch die Funktion des Schlüsselzytokins TGF-β moduliert. TGF-β fungiert in chronischen Leberkrankungen als Regulator zahlreicher essentieller Prozesse, u.a. hinsichtlich Immunantwort und Fibrosierung. Die durchgeführten Versuche zeigten, dass CAV1 in Hepatozyten in vivo eine untergeordnete Rolle bei der Entstehung und der Progression von NAFLD/NASH spielt (im MCD Modell). Weder zeigten sich Genotyp-abhängige Unterschiede in der Ausbildung einer Steatose, noch bei der Fibrosierung. Diese Befunde stützen die These, dass CAV1 Abundanz in Adipozyten wirkmächtiger hinsichtlich der Ausprägung einer Lebersteatose ist, und CAV1 in Hepatozyten andere Aufgaben wahrnimmt. Expressionsprofilanalysen in gesunden und erkrankten Organen in Modelsystemen zeigen allerdings ebenfalls, dass die Anwesenheit von CAV1 starke Auswirkungen auf Genexpression nimmt, insbesondere im Kontext Metabolismus. Eine spannende Erkenntnis aus den Analysen betrifft die geschlechtsspezifische CAV1 Funktion. Sowohl in gesunden Lebern, als auch bei NAFLD/NASH finden sich starke Unterschiede zwischen den beiden Geschlechtern. Bei NAFLD/NASH werden in Männchen metabolische Signalwege in Abwesenheit von CAV1 reprimiert, wohingegen eine deutliche Induktion in Weibchen sichtbar wurde. Künftig wird es daher relevant sein, genderspezifische Analysen, vor allem hinsichtlich Metabolismus, durchzuführen. Untersuchungen in primären Hepatozyten zu TGF-β induzierten Genprofiländerungen zeigte auf, dass a) TGF-β >2000 Gene moduliert und b) davon >800 im Zusammenhang mit metabolischen Prozessen stehen. Bekannt war bislang durchaus, dass TGF-β in metabolische Abläufe eingreift, aber wenig umfangreiche Analysen sind dazu publiziert. Im Zusammenhang mit dem Einfluss von CAV1 auf TGF-β abhängige Genprofile bestätigen die durchgeführten Versuche und Analysen die Hypothese, dass CAV1 Abundanz signifikanten Einfluss auf den TGF-β Signalweg nimmt. In vorherigen Studien wurde u.a. gezeigt, dass CAV1 einen negativen Einfluss auf die Signalwegsaktivität von TGF-β nimmt, und eigene Vorarbeiten kamen zu dem Ergebnis, dass TGF-β induzierte Hepatozytenapoptose durch CAV1 Spiegel beeinflusst wird. Nun wird gezeigt, dass distinkte Gengruppen CAV1 abhängig reguliert sind. Von den ca. 800 metabolisch-relevanten Genen werden 32 nur in Anwesenheit von CAV1 durch TGF-β reguliert, wohingegen 135 Gene ausschließlich bei Abwesenheit moduliert werden. Interessanterweise deuten weitere Versuche darauf hin, dass bei alkoholischer Leberschädigung CAV1 keine protektive Rolle bei TGF-β vermittelter Hepatozytenschädigung einnimmt. Dies wird in künftigen Studien näher bestimmt werden müssen. Zusammengenommen zeichnen diese Studien ein komplexes Bild von geschlechtsspezifischen CAV1 Phänotypen in gesunden und erkrankten Lebern. Die umfangreichen Analysen ermöglichen zudem neue Ansätze bei Untersuchungen zu metabolischen Änderungen bei NAFLD/NASH Erkrankungen, insbesondere im Zusammenspiel mit TGF-β.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Caveolin-1 in the regulation of cell metabolism: a cancer perspective. Mol Cancer. 2016 Nov 16;15(1):71
Nwosu ZC, Ebert MP, Dooley S, Meyer C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s12943-016-0558-7) - Identification of the Consistently Altered Metabolic Targets in Human Hepatocellular Carcinoma. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017 May 31;4(2):303-323.e1
Nwosu ZC, Megger DA, Hammad S, Sitek B, Roessler S, Ebert MP, Meyer C, Dooley S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2017.05.004) - The level of caveolin-1 expression determines response to TGF-β as a tumour suppressor in hepatocellular carcinoma cells. Cell Death Dis. 2017 Oct 12;8(10):e3098
Moreno-Càceres J, Caballero-Díaz D, Nwosu ZC, Meyer C, López-Luque J, Malfettone A, Lastra R, Serrano T, Ramos E, Dooley S, Fabregat I
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/cddis.2017.469) - Ethanol sensitizes hepatocytes for TGF-β-triggered apoptosis. Cell Death Dis. 2018 Jan 19;9(2):51
Gaitantzi H, Meyer C, Rakoczy P, Thomas M, Wahl K, Wandrer F, Bantel H, Alborzinia H, Wölfl S, Ehnert S, Nüssler A, Bergheim I, Ciuclan L, Ebert M, Breitkopf-Heinlein K, Dooley S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41419-017-0071-y)
