Rolle von Stress des endoplasmatischen Retikulums für Entzündungsvorgänge in der Fetalzeit

• Antragsteller: Privatdozent Dr. David Frommhold
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277333310

Sepsis und septischer Schock ist eine der führenden Todesursachen und besonders bei sehr unreifen Frühgeborenen mit hoher Morbidität und Mortalität behaftet. Eine Ursache dafür ist die Unreife des Immunsystems, wie z.B. die zelluläre Abwehr. So reift die Rekrutierung von Leukozyten in entzündlich verändertes Gewebe erst spät in der fetalen Entwicklung. Stress des endoplasmatischen Retikulums, der durch die Fehlfaltung von Proteinen ensteht, kann Entzündungen auslösen oder unterhalten und damit auch die angeborene Immunabwehr/ Rekrutierung von Leukozyten beeinflussen. Es soll- da noch nicht bekannt- die Rolle des ER-Stresses bei Entzündungsprozessen in der Fetalzeit unter Zuhilfenahme genveränderter Mäuse für Schlüsselmoleküle der ER-Stress Signalwege sowie der ER-Stressinhibitoren Phenylbutyrat (PBA) und Tauroursodesoxycholsäure (TUDCA) in fetalen Inflammationsmodellen in der Maus untersucht werden.Dazu wird in der Maus im Gestationsstadium E13-E18 ein Amnioninfektionssyndrom durch die maternale Gabe von Lipopolysaccharid oder Lipoteichonsäure ausgelöst, vergleichbar mit einer Frühform der neonatalen Sepsis durch gram-negative bzw. gram-positive Erreger. Zur Einschätzung des Entzündungsausmaßes im Feten dient u.a. die neu entwickelte in-vivo Mikroskopie fetaler Leukozytenrekrutierungsvorgänge, die Beobachtung der Frühgeborenenrate und des reifealterspezifischen Überleben der Feten in utero und nach der Geburt. In diesem Modell soll durch die Hemmung von ER Stress durch maternale PBA/TUDCA- Behandlung eine Immunmodulation zur Stärkung des fetalen antiinflammtorischen Potentials erreicht werden. Zur Trennung maternaler und fetaler Wirkung wird die Behandlung mit plazentagängigem PBA mit dem nicht plazentagängigen TUDCA verglichen. Durch Einbeziehung und Vergleich von Mäusen mit verschiedenen Gendefizienzen für ER-Stresssensoren können Mechanismen, die fetale Inflammation mit bestimmten ER- Stresschlüsselmolekülen verbinden, aufgeklärt werden. Genregulations- und Expressionsanalysen runden die Untersuchungen ab.Die Ergebnisse sollen als Grundlage dienen, neue Strategien zur Behandlung von Entzündungen bei Früh- und Neugeborenen z.B. auf der Basis von ER- Stressinhbitoren zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen