Rolle von Stress des endoplasmatischen Retikulums für Entzündungsvorgänge in der Fetalzeit
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aufgrund der hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrate von Früh und Neugeborenen mit schweren Infektionen und Sepsis besteht ein großes medizinisches Interesse Entzündungszustände in dieser Altersgruppe zu lindern. Nach der Weiterentwicklung des murinen Amnioninfektionsmodells konnte durch eine intraperitoneale Gabe von Bakterientoxin (LPS) in die schwangere Maus eine Inflammation ausgelöst werden, die auf die Feten übertragen wurde. Überraschend war hier anfangs, dass externe Faktoren dieses Modell sehr variabel beeinflussten. Schließlich gelang es aber wie geplant, dieses Modell zuverlässig zu nutzen, um das antiinflammatorische Potential der natürlichen Gallensäure Tauroursodeoxycholsäure (TUDCA) in Bezug die Facetten der fetalen Inflammation I. Überlebenswahrscheinlichkeit und Frühgeburtenrate, II. Modulation der Leukozytenrekrutierung (Rollen, Adhäsion, Infiltration), III. Beeinflussung von Inflammationsmarkern im Gewebe und im Blut zu analysieren. Von makroskopischer bis mikroskopischer Ebene war der pro-inflammatorische Effekt von LPS und der anti-inflammatorische Effekt von TUDCA zu detektieren. Durch die zusätzliche Applikation von TUDCA zum LPS konnte eine signifikante Reduzierung der Frühgeburtenrate und eine signifikante Steigerung der Überlebenswahrscheinlichkeit im Vergleich zu LPS beobachtet werden. Der anti-inflammatorische Effekt von TUDCA spiegelte sich auch in der reduzierten Anzahl an adhärenten und infiltrierten Neutrophilen sowie reduzierten Expression von pro-inflammatorischer Markern im Gewebe und im Plasma wider. In der Abklärung molekularer Mechanismen deuten die Ergebnisse der Arbeit darauf hin, dass neutrophile Granulozyten und Endothelzellen - antiinflammatorische Effekte von TUDCA vermitteln. Entgegen der ursprünglichen Hypothese war TUDCA zwar plazentagängig, aber es konnte keine zuverlässige und signifikante Linderung des ER-Stresses im Feten durch TUDCA nachgewiesen werden. Dies mag u.a. auch daran liegen, dass ER Stress im Feten einen anderen Verlauf und eine andere Bedeutung haben könnte als im adulten Organismus. Denkbar wäre z.B auch ein zytokinvermittelter anti-inflammatorischer Effekt von TUDCA durch die Hemmung des maternalen ER-Stresses. Da die Ergebnislage diesbezüglich allerdings sehr komplex und z.T inkonsistent war, wurde die Ausrichtung und publizierte Arbeitstitel geändert. So wurden alternative antiinflammatorische Mechanismen von TUDCA untersucht (wie beispielsweise die Bindung von TUDCA an den TGR5-Rezeptor), jedoch ohne vollständige Aufklärung bis dato. Schließlich dienen die Ergebnisse des Projektes als Basis für weiterführende Studien an anderen Spezies und ggf. höheren Säugetieren geschaffen bis hin zur potentiellen Behandlung von septischen Früh- und Neugeborenen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Leukocyte recruitment in preterm and term infants. Mol Cell Pediatr, 2016. 3(35): p. 35
Karenberg, Katinka; Hudalla, Hannes & Frommhold, David
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LPS-induced maternal inflammation promotes fetal leukocyte recruitment and death, 39th Annual Meeting of the German Society for Microcirculation and Vascular Biology (GfMVB); Peaks in Vascular Biology, 5. – 7. October 2017, Grainau / Garmisch-Partenkirchen, Germany
K. Karenberg
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LPS-induced maternal inflammation promotes fetal leukocyte recruitment and prenatal organ infiltration in mice. Pediatr Res, 2018. 84: p. 757–764
Hudalla, Hannes; Karenberg, Katinka; Kuon, Ruben-Jeremias; Pöschl, Johannes; Tschada, Raphaela & Frommhold, David
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Die immunmodulierende Wirkung von TUDCA in der Fetalzeit. Naturwissenschaftliche Fakultät, Universität Heidelberg 2019
K. Karenberg
