Ist Syndecan-1 der Mediator der Feinregulation der embryonalen Invasionstiefe mittels Apoptose und der damit verbundenen Entscheidung über regelrechte oder pathologische Implantation bei Mensch und Maus?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Reproduktionsmedizin hat in den letzten Jahrzehnten an Relevanz zugenommen. Durch vielfältige Veränderungen im Bereich der Embryonenkultur und der Diagnostik haben sich die Schwangerschaftszahlen deutlich verbessert. Seit einigen Jahren stagniert nun aber die Erfolgsrate über alle Altersgruppen hinweg bei~32 %. Die Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) wurde als überaus wichtiger Parameter bei der erfolgreichen embryonalen Implantation identifiziert. Hier trägt der Prozess des programmierten Zelltods, die Apoptose, sowie die Autophagie maßgeblich zum Erfolg der embryonalen Implantation bei. Zudem existieren Hinweise darauf, dass das Heparansulfat - Proteoglykan Syndecan-1 ein potentieller Regulator der apoptotischen und autophagischen Vorgänge während der Implantation darstellt. Das Ziel dieses Projekts bestand darin zu untersuchen, ob Syndecan-1 der Mediator der Feinregulation der embryonalen Invasionstiefe mittels Apoptose und der damit verbundenen Entscheidung über regelrechte oder pathologische Implantation bei Mensch und im Mausmodell ist. Dies ist insofern wichtig, als dass über tieferes Verständnis der Abläufe der Implantation eine Verbesserung der Maßnahmen der assistierten Reproduktion möglich wäre. Darüber hinaus würde es auch einen Ansatzpunkt darstellen, um Schwangerschaftserkrankungen, die mit ungenügender oder zu tiefer Implantation assoziiert sind, zu therapieren. Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass Apoptose Marker wie cPARP und die sogenannten Todesrezeptoren DR4, DR5 und FASR im Endometrium von Probanden mit nachgewiesener Fertilität ein ganz anderes Expressionsmuster aufwiesen als bei Patienten mit wiederholtem Implantationsversagen und Neigung für habituelle Aborte. Basierend auf den Untersuchungen auf Proteinebene sind bei der Apoptoseinduktion in diesen Zellen das FASL- als auch das TRAIL-System beteiligt, da eine Embryo unabhängige, aber dezidualisierungs-bedingte TR-Hochregulation, nachgewiesen werden konnte, wohingegen native endometriale Stromazellen keine oder nur basale Mengen an TRs exprimierten. Außerdem konnte demonstriert werden, dass die Apoptoseresistenz der endometrialen Stromazellen durch embryonale Faktoren aufgehoben werden kann. Die durchgeführte Evaluierung von Apoptose beteiligten miRNAs zeigte einige verändert exprimierte miRNAs, die einen Zusammenhang zur Embryo-unabhängige Apoptoseinduktion in dezidualisierten endometrialen Stromazellen suggerierten. Zudem wurden miRNAs identifiziert, die einen Zusammenhang mit wiederholtem Implantationsversagen zeigten. Um die erzielten Ergebnisse im in-vivo Modell weiter zu untersuchen, wurde eine 3D Fibrinogen-Hydrogel Endometriumkomponente zur Konfrontation mit Spheroiden aus trophoblastären Zellen einer Zelllinie etabliert. Gleichzeitig wurde ein Syndecan-1 Reduktion und deren Auswirkungen auf den reproduktiven Phänotyp, den Metabolismus und das Verhalten von Syndecan-1 heterozygoten Mäusen und deren Nachkommen untersucht. Hier zeigte sich eine Genotyp-Assoziation, die zu leichteren Mäusen mit einer erhöhten Anzahl an postpartal versterbenden Nachkommen führt. Die geringere Anzahl von postpartal verstorbenen Neugeborenen aus dem vice versa Versuch suggeriert jedoch auch, dass es über den Genotyp auch noch einen additiven mütterlichen Effekt geben könnte. Insgesamt hat sich die Hypothese bestätigt, dass Syndecan-1 sowohl beim Menschen als auch im Tiermodell Maus eine Rolle bei der embryonalen Implantation spielt. Im weiteren Verlauf können nun, gerade am etablierten 3D System, therapeutische Ansätze untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Biological age of the endometrium using DNA methylation. Reproduction. 2017 Nov 21. pii: REP-17-0601
Olesen M.S., Starnawska A., Bybjerg-Grauholm J., Bielfeld A.P., Agerholm I.E., Forman A., Overgaard M.T., Nyegaard M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1530/REP-17-0601) - Syndecan-1 acts as an important regulator of CXCL1 expression and cellular interaction of human endometrial stromal and embryonic cells. Mediators of Inflammation 2017 Feb
Baston-Büst D.M., Altergot-Ahmad O., Pour S.J, Krüssel, J.S., Fehm T.N., Bielfeld A.P.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1155/2017/8379256) - A Proteome Approach Reveals Differences between Fertile Women and Patients with Repeated Implantation Failure on Endometrial Level⁻Does hCG Render the Endometrium of RIF Patients?I nt J Mol Sci. 2019 Jan 19;20(2). pii: E425
Bielfeld A.P., Pour S.J., Poschmann G., Stühler K., Krüssel J.S., Baston-Büst D.M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/ijms20020425) - Metabolic and behavioral parameters of mice with reduced expression of Syndecan-1. PlosOne 2019, 14, (7): e0219604
Gougoula C., Bielfeld A.P., Pour S.J., Sager M, Krüssel J.S., Benten W.P.M., Baston-Büst D.M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0219604) - Physiological and anatomical aspects of the reproduction of mice with reduced Syndecan-1 expression. Reprod Biol Endocrinol. 2019 Mar 2;17(1):28
Gougoula C., Bielfeld A.P., Pour S.J., Krüssel J.S., Götte M., Benten W.P.M., Baston-Büst D.M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s12958-019-0470-2) - Are uterine natural killer and plasma cells in infertility patients associated with endometriosis, repeated implantation failure, or recurrent pregnancy loss? Arch Gynecol Obstet. 2020 Dec; 302(6):1487-1494
Freitag N, Pour SJ, Fehm TN, Toth B, Markert UR, Weber M, Togawa R, Kruessel JS, Baston- Buest DM, Bielfeld AP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00404-020-05679-z) - Assessment of SARS-CoV-2 in human semen-a cohort study. Fertil Steril. 2020 Aug; 114(2):233-238
Holtmann N, Edimiris P, Andree M, Doehmen C, Baston-Buest D, Adams O, Kruessel JS, Bielfeld AP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.028)
