Einfluss von iRhom2 auf die Atherosklerose

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Antje Ludwig, seit 11/2018
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279291856

Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha ist ein potentes entzündliches Zytokin, das eine zentrale Rolle in der Entstehung der Atherosklerose spielt. TNF-alpha wird zunächst als ein transmembranes Vorläuferprotein exprimiert, das durch einen als Shedding bezeichneten Prozess durch das TNF-alpha konvertierende Enzym (TACE) in seine lösliche, bioaktive Form umgewandelt wird. Seit kurzem ist beschrieben, dass das inaktive Rhomboid-Protein 2 (iRhom2) für die Aktivierung von TACE in Immunzellen verantwortlich ist. Ein genetischer knock-out oder knock-down von iRhom2 in Immunzellen führt zu einem Verlust der TACE-Aktivität und folglich zu einer deutlichen Reduktion der TNF-alpha-Freisetzung aus Atherosklerose-relevanten Zellen, wie z.B. Makrophagen. iRhom2-defiziente Mäuse sezernieren nur minimale Mengen an TNF-alpha unter entzündlichen Stimuli, überleben eine letale Dosis von LPS und sind vor einer entzündlichen Arthritis geschützt. Diese Erkenntnisse implizieren, dass der iRhom2/TACE/TNF-alpha Signalweg eine Rolle in der Entstehung der Atherosklerose spielt, jedoch existieren dafür bisher keine Daten. Das geplante Projekt untersucht daher die Hypothese, dass iRhom2 einen entscheidenden Regulator in der Atherosklerose darstellt. Dazu wird im iRhom2-defizienten Atherosklerose-Mausmodell der Einfluss von iRhom2 auf die Entwicklung früher und fortgeschrittener Atherosklerose-Stadien untersucht. Zudem werden iRhom2-defiziente Makrophagen hinsichtlich ihrer phänotypischen und funktionellen Eigenschaften unter atherogenen Stimuli in vitro untersucht. Im klinisch-translationalen Teil des Projekts soll die pathophysiologische Bedeutung von iRhom2 in Patienten mit koronarer Herzerkrankung evaluiert werden. Zusammengefasst wird in dem geplanten Projekt erstmalig die Bedeutung von iRhom2 in der Atherosklerose charakterisiert. Die Ergebnisse sollen zum besseren Verständnis entzündlicher Prozesse in der Pathogenese der Atherosklerose beitragen und können als Ausgangspunkt zur Entwicklung neuer Therapieansätze dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Bernd Hewing, bis 11/2018