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Duale Inhibitoren der Steroid-Sulfatase und der 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 als wissenschaftliche Werkzeuge und potentielle Wirkstoffe zur Behandlung der Endometriose: Rationales Design, Synthese und biologische Evaluierung in vitro und in vivo

Fachliche Zuordnung Pharmazie
Förderung Förderung von 2015 bis 2020
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281740749
 
Endometriose ist eine Estrogen-abhängige, chronische Erkrankung, die die Lebensqualität stark einschränken kann und erhebliche medizinische und ökonomische Kosten verursacht. Etwa 10 % der Frauen im gebärfähigen Alter sind betroffen, eine befriedigende Therapie existiert nicht. Eine Schlüsselrolle bei der Erkrankung spielen die beiden steroidogenen Enzyme STS und 17betaHSD1, die in endometriotischen Läsionen überexprimiert sind. Die Folge sind lokal erhöhte Spiegel von 17beta-Estradiol (E2), dessen proliferative und antiapoptotischen Effekte die Endometriose fortschreiten lassen. Ein neuartiger, bislang nicht verfolgter Behandlungsansatz könnte in der gleichzeitigen Hemmung der beiden Enzyme durch duale Inhibitoren bestehen, die der Gabe mehrerer Wirkstoffe überlegen sein sollte. Ziele des Forschungsvorhabens sind daher das rationale Design, die Synthese und die biologische Evaluierung solcher dualen Inhibitoren. Die synthetisierten Verbindungen werden in vitro auf Aktivität, Selektivität, metabolische Stabilität, Hemmung hepatischer CYPs, Zellpermeabilität und Toxizität untersucht. Verbindungen mit vielversprechenden Eigenschaften und geeigneter Pharmakokinetik werden anschließend in einem Endometriose-Tiermodell (Nager) eingesetzt. Dabei wird ihr Effekt auf die Entwicklung endometriotischer Läsionen sowie ihr Einfluss auf E2-Spiegel in Plasma und Uterus untersucht. Ein weiterer Analyse-Parameter ist ihre Auswirkung auf die Expression E2-regulierter Gene in den Endometriose-Herden (qPCR). Eine Änderung der Expressionsmuster wäre ein deutlicher Hinweis darauf, dass die Hemmstoffe ihre Wirkung durch Beeinflussung E2-induzierter Signalkaskaden entfalten. Verbindungen mit günstigen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften stellen wissenschaftliche Tools zur Erforschung intrakriner E2-Regulation und potentielle Endometriose-Therapeutika dar.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
 
 

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