Duale Inhibitoren der Steroid-Sulfatase und der 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 als wissenschaftliche Werkzeuge und potentielle Wirkstoffe zur Behandlung der Endometriose: Rationales Design, Synthese und biologische Evaluierung in vitro und in vivo
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Für häufig auftretende Estrogen-abhängige Erkrankungen wie Endometriose und eine Reihe lebensbedrohlicher Tumorerkrankungen existiert keine befriedigende Wirkstofftherapie. Im Rahmen des Projektes wurde die gleichzeitige Hemmung zweier Schlüsselenzyme der Estrogenbiosynthese, STS und 17βHSD1, als neuartiger Behandlungsansatz vorgestellt. Ausgehend von rationalen Designstrategien wurden erstmals duale STS/17βHSD1-Inhibitoren synthetisiert und biologisch evaluiert. Dabei wurden erfolgreich zwei Wirkstrategien verfolgt: ein Drug/Drug-Konzept (Wirkstoff per se ist sowohl Inhibitor von STS als auch von 17βHSD1) sowie ein Drug/Prodrug-Konzept (Wirkstoff per se ist lediglich Inhibitor von STS, Bildung der 17βHSD1-hemmenden molekularen Spezies erfolgt erst nach Applikation). In beiden Fällen wurden hochaktive Inhibitoren der Target- Enzyme gefunden. Im Zusammenhang mit dem Drug/Drug-Konzept konnte gezeigt werden, dass ein dualer Hemmstoff das Estrogen-stimulierte Wachstum von T47D-Zellen stärker inhibiert als die selektive Inhibitoren und sogar auf das basale Wachstum der unstimulierten Kontrolle reduziert, was mit den selektiven Inhibitoren nicht gelang. Es wurde experimentell dargelegt, dass diese Wirkung auf Target-Hemmung beruhte und nicht etwa auf Zytotoxizität oder Interaktion mit Estrogenrezeptoren. Im weiteren Verlauf wurden optimierte duale Inhibitoren mit verbesserter metabolischer Stabilität entwickelt, die sich durch gute Pharmakokinetik in der Maus auszeichneten. Hemmung oder Induktion metabolisierender Enzyme konnte auch bei mehrmaliger Applikation eines Inhibitors (Verbindung 17) nicht festgestellt werden. In einem Tiermodell für Endometriose zeigte Verbindung 17 keinen Effekt. Daher ist die Durchführung weiterer in vivo-Untersuchungen unter Verwendung optimierter Modelle geplant. Die Validität des Drug/Prodrug-Konzeptes konnte durch Etablierung eines Assays bewiesen werden, der es erlaubt, in vitro die Bildung des 17βHSD1-Inhibitors aus dem Prodrug als Funktion der Zeit und parallel dazu die Zunahme der 17βHSD1-Hemmung zu quantifizieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- First dual inhibitors of steroid sulfatase (STS) and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1): Designed multiple ligands as novel potential therapeutics for estrogen-dependent diseases. J. Med. Chem. 2017, 60, 4086-4092
Salah, M., Abdelsamie, A.S., Frotscher, M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00062) - First Dual Inhibitors of Steroid Sulfatase and 17β- Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1: Designed Multiple Ligands as Novel Potential Therapeutics for Estrogen-Dependent Diseases. DPhG-Jahrestagung 2017 in Saarbrücken (Conference Book, POS.101) [Posterpreis der American Chemical Society für das beste Poster im Fach Medizinische Chemie]
Salah, M., Abdelsamie, A.S., Frotscher, M.
- Inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, 2 and 14: Structures, biological activities and future challenges. Mol. Cell. Endocrinol. 2018, 489, 66-81
Salah, M., Abdelsamie, A.S., Frotscher, M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.mce.2018.10.001)
