Protease abhängige Signaltransduktion an der glomerulären Filtration Barriere

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281777554

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Wir konnten die Bedeutung der Gerinnungsproteasen für die Funktion der glomerulären Filtrationsbarriere weiter aufklären. Wir konnten zweigen, dass die sterile Entzündung (infolge einer Aktivierung des Nlpr3-Inflammasoms) für die diabetische Nierenerkrankung entscheidend ist und mit einem Verlust des Gerinnungsregulators Thrombomodulin in Endothelzellen einhergeht. Angesichts der Vordaten untersuchten wir die Funktion des Gerinnungsregulators Thrombomodulin in Podozyten. Hier konnten wir – angesichts der Vordaten überraschend – nachweisen, dass Thrombomodulin in Podozyten keine Funktion hat. In aktuellen Arbeiten untersuchen wir die Funktion von Thrombomodulin spezielle in Endothelzellen für die diabetische Nierenerkrankung (Folgeantrag folgt). Diese Ergebnisse stützen unser Modell, dass die zytoprotektive (zellschützende) Protease aktiviertes Protein C Thrombomodulin-abhängig auf Endothelzellen gebildet wird, und dann im Sinne einer Zell-Zellinteraktion protektive Effekte in Podozyten induziert. Hier konnten wir neue Funktion für aktiviertes Protein C für den Erhalt der Podozytenfunktion nachweisen: (i) Wir konnten zeigen, dass aktiviertes Protein C ähnliche wie Insulin die zelluläre Homöostase (ER-Homöostase) erhält und damit eine hormonähnliche Wirkung hat und (ii) wir konnten zeigen, dass der zellschützende Effekt von aktiviertem Protein C auf einem neuen Rezeptormechanismus (Interaktion mit Integrin b3) beruht. Pharmakologische Ansätze, die Wirkung von aktiviertem Protein C nachzuahmen, sind ebenso effektiv wie aktiviertes Protein C selber. Ebenfalls als effektiv erwiesen sich Ansätze, die zelluläre (ER) Homöostase pharmakologisch herzustellen. Um die Bedeutung des Gerinnungsinitiators Tissue Faktor (TF, Gewebethromboplastin, CD148 zu untersuchten, stellten wir Mäuse mit einem Mangel von TF in Podozyten her. Die detaillierte Analyse dieser Mäuse führte zu dem Nachweis eines neuen molekularen Mechanismus, der die sterile Entzündung inhibiert: TF bildet einen Komplex mit dem Entzündungsrezeptor INFAR1. In diesem Komplex sind beide Rezeptoren, TF und INFAR1, inaktiv. Diese Arbeiten werden ein neues Verständnis und eine neue Forschungsrichtung der Interaktion von Gerinnung und Entzündung begründen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• The emerging role of coagulation proteases in kidney disease. Nature Reviews Nephrology, 12(2), 94-109.
  Madhusudhan, Thati; Kerlin, Bryce A. & Isermann, Berend
  
• Farnesoid X Receptor Agonism Protects against Diabetic Tubulopathy: Potential Add-On Therapy for Diabetic Nephropathy. Journal of the American Society of Nephrology, 28(11), 3182-3189.
  Marquardt, Andi; Al-Dabet, Moh’d Mohanad; Ghosh, Sanchita; Kohli, Shrey; Manoharan, Jayakumar; ElWakiel, Ahmed; Gadi, Ihsan; Bock, Fabian; Nazir, Sumra; Wang, Hongjie; Lindquist, Jonathan A.; Nawroth, Peter Paul; Madhusudhan, Thati; Mertens, Peter R.; Shahzad, Khurrum & Isermann, Berend
  
• Homeostatic effects of coagulation protease‐dependent signaling and protease activated receptors. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 15(7), 1273-1284.
  Isermann, B.
  
• Signal integration at the PI3K-p85-XBP1 hub endows coagulation protease activated protein C with insulin-like function. Blood, 130(12), 1445-1455.
  Madhusudhan, Thati; Wang, Hongjie; Ghosh, Sanchita; Dong, Wei; Kumar, Varun; Al-Dabet, Moh'd Mohanad; Manoharan, Jayakumar; Nazir, Sumra; Elwakiel, Ahmed; Bock, Fabian; Kohli, Shrey; Marquardt, Andi; Sögüt, Ibrahim; Shahzad, Khurrum; Müller, Andreas J.; Esmon, Charles T.; Nawroth, Peter P.; Reiser, Jochen; Chavakis, Triantafyllos; ... & Isermann, Berend
  
• Thrombin-Induced Podocyte Injury Is Protease-Activated Receptor Dependent. Journal of the American Society of Nephrology, 28(9), 2618-2630.
  Sharma, Ruchika; Waller, Amanda P.; Agrawal, Shipra; Wolfgang, Katelyn J.; Luu, Hiep; Shahzad, Khurrum; Isermann, Berend; Smoyer, William E.; Nieman, Marvin T. & Kerlin, Bryce A.
  
• CKD in diabetes: diabetic kidney disease versus nondiabetic kidney disease. Nature Reviews Nephrology, 14(6), 361-377.
  Anders, Hans-Joachim; Huber, Tobias B.; Isermann, Berend & Schiffer, Mario
  
• Cell biology of activated protein C. Current Opinion in Hematology, 26(1), 41-50.
  Shahzad, Khurrum; Kohli, Shrey; Al-Dabet, Moh’d Mohanad & Isermann, Berend
  
• Podocyte Integrin-β 3 and Activated Protein C Coordinately Restrict RhoA Signaling and Ameliorate Diabetic Nephropathy. Journal of the American Society of Nephrology, 31(8), 1762-1780.
  Madhusudhan, Thati; Ghosh, Sanchita; Wang, Hongjie; Dong, Wei; Gupta, Dheerendra; Elwakiel, Ahmed; Stoyanov, Stoyan; Al-Dabet, Moh’d Mohanad; Krishnan, Shruthi; Biemann, Ronald; Nazir, Sumra; Zimmermann, Silke; Mathew, Akash; Gadi, Ihsan; Rana, Rajiv; Zeng-Brouwers, Jinyang; Moeller, Marcus J.; Schaefer, Liliana; Esmon, Charles T.; ... & Isermann, Berend
  
• CHOP-ASO Ameliorates Glomerular and Tubular Damage on Top of ACE Inhibition in Diabetic Kidney Disease. Journal of the American Society of Nephrology, 32(12), 3066-3079.
  Shahzad, Khurrum; Fatima, Sameen; Al-Dabet, Moh’d Mohanad; Gadi, Ihsan; Khawaja, Hamzah; Ambreen, Saira; Elwakiel, Ahmed; Klöting, Nora; Blüher, Matthias; Nawroth, Peter P.; Mertens, Peter R.; Michel, Sven; Jaschinski, Frank; Klar, Richard & Isermann, Berend
  
• Nephropathy in Diabetes. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, 129(S 01), S60-S63.
  Merker, Ludwig; Bautsch, Bernd-Walter; Ebert, Thomas; Guthoff, Martina & Isermann, Berend
  
• Neutrophil Extracellular Traps Promote NLRP3 Inflammasome Activation and Glomerular Endothelial Dysfunction in Diabetic Kidney Disease. Nutrients, 14(14), 2965.
  Gupta, Anubhuti; Singh, Kunal; Fatima, Sameen; Ambreen, Saira; Zimmermann, Silke; Younis, Ruaa; Krishnan, Shruthi; Rana, Rajiv; Gadi, Ihsan; Schwab, Constantin; Biemann, Ronald; Shahzad, Khurrum; Rani, Vibha; Ali, Shakir; Mertens, Peter Rene; Kohli, Shrey & Isermann, Berend