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Protease dependent signalling at the glomerular filtration barrier

Subject Area Nephrology
Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
Term from 2016 to 2022
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 281777554
 
Final Report Year 2023

Final Report Abstract

Wir konnten die Bedeutung der Gerinnungsproteasen für die Funktion der glomerulären Filtrationsbarriere weiter aufklären. Wir konnten zweigen, dass die sterile Entzündung (infolge einer Aktivierung des Nlpr3-Inflammasoms) für die diabetische Nierenerkrankung entscheidend ist und mit einem Verlust des Gerinnungsregulators Thrombomodulin in Endothelzellen einhergeht. Angesichts der Vordaten untersuchten wir die Funktion des Gerinnungsregulators Thrombomodulin in Podozyten. Hier konnten wir – angesichts der Vordaten überraschend – nachweisen, dass Thrombomodulin in Podozyten keine Funktion hat. In aktuellen Arbeiten untersuchen wir die Funktion von Thrombomodulin spezielle in Endothelzellen für die diabetische Nierenerkrankung (Folgeantrag folgt). Diese Ergebnisse stützen unser Modell, dass die zytoprotektive (zellschützende) Protease aktiviertes Protein C Thrombomodulin-abhängig auf Endothelzellen gebildet wird, und dann im Sinne einer Zell-Zellinteraktion protektive Effekte in Podozyten induziert. Hier konnten wir neue Funktion für aktiviertes Protein C für den Erhalt der Podozytenfunktion nachweisen: (i) Wir konnten zeigen, dass aktiviertes Protein C ähnliche wie Insulin die zelluläre Homöostase (ER-Homöostase) erhält und damit eine hormonähnliche Wirkung hat und (ii) wir konnten zeigen, dass der zellschützende Effekt von aktiviertem Protein C auf einem neuen Rezeptormechanismus (Interaktion mit Integrin b3) beruht. Pharmakologische Ansätze, die Wirkung von aktiviertem Protein C nachzuahmen, sind ebenso effektiv wie aktiviertes Protein C selber. Ebenfalls als effektiv erwiesen sich Ansätze, die zelluläre (ER) Homöostase pharmakologisch herzustellen. Um die Bedeutung des Gerinnungsinitiators Tissue Faktor (TF, Gewebethromboplastin, CD148 zu untersuchten, stellten wir Mäuse mit einem Mangel von TF in Podozyten her. Die detaillierte Analyse dieser Mäuse führte zu dem Nachweis eines neuen molekularen Mechanismus, der die sterile Entzündung inhibiert: TF bildet einen Komplex mit dem Entzündungsrezeptor INFAR1. In diesem Komplex sind beide Rezeptoren, TF und INFAR1, inaktiv. Diese Arbeiten werden ein neues Verständnis und eine neue Forschungsrichtung der Interaktion von Gerinnung und Entzündung begründen.

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