Die Rolle von uPAR bei der Mobilisation und dem Homing von hämatopoetischen Stammzellen bei der Knochenmarkstransplantation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei der klinischen Knochenmarkstransplantation werden heutzutage hämatopoetische Stammzellen durch Granulozyten-Konolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) vom Knochenmark ins periphere Blut mobilisiert, die dann autolog transplantiert werden, um selbständig in das Knochenmark des Empfänger zu kehren (sog. Homing). Dennoch sind die Mechanismen, die die Stammzellen mobilisieren, sie aber auch wieder ins Knochenmark zurückleiten, nicht gut verstanden. Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, welche Rolle der Urokinase- Typ Plasminogen Aktivator Rezeptor (uPAR) spielt, von dem viele Berichte zeigen, dass er bei anderen Zellen und Gelegenheiten bei der Zelladhäsion, Migration und Proliferation bedeutsam ist. Bei uPAR defizienten Mäusen kommt es, im Gegensatz zu ihren korrespondierenden WT Mäusen, nach einer forcierten Mobilisationsbehandlung mit 5-Fluorouracil zu keiner Mobilisation reifer Blutzellen und ihrer Progenitorzellen vom Knochenmark ins Blut. Als Ursachen fanden sich eine verminderte Anzahl hämatopoetischer Stammzellen im Knochenmark, ein für der Mobilisation bedeutsames, fehlendes Abspalten des Stammzellrezeptors ckit, welcher unter normalen Umständen ins Blut abgegeben und als chemotaktischer Mobilisationsreiz wirkt, sowie die fehlende Runterregulation des Adhäsionsproteins Alpha4Beta1-Integrin. Des weiteren konnten wir zeigen, dass uPAR bereits unter Normalbedingungen zu einem Ruhezustand von hämatopoetischen Stammzellen (Side Population) führt, welche zu einem Erhalt ihrer Anzahl und damit dem Erhalt an Reserven führt und somit wesentlich für die Selbsterneuerungsfähigkeit der Blutbildung ist. Bei einem Fehlen von uPAR kommt es zu einer verstärkten Aktivierung von Zellzyklus- und Apoptosegenen, welche die Chemotherapieresistenz erheblich schwächen. uPAR kann als neuer Stammzellmarker zur Identifizierung einer Subpopulation hämatopoetischer Stammzellen herangezogen werden, welcher es ermöglicht, eine noch größere Reinheit an unreifsten Stammzellen zu erhalten.
