GLAD - Analyse der Funktion von Dopamin Rezeptor/Glutamat Rezeptor Heteromeren und deren Fähigkeit, Kernkalziumsignale zu induzieren, in der Entstehung von Sucht
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Drogensucht ist definiert als ein zwanghaftes Verhaltensmuster bei der Suche nach und dem Konsum von Drogen, mit wiederkehrenden Episoden von Abstinenz und Rückfällen und einem Kontrollverlust trotz negativer Konsequenzen. Diese psychiatrische Störung steht in Zusammenhang mit einem Ungleichgewicht von Dopamin (DA) und Glutamat (Glu) in bestimmten Hirnregionen, darunter dem Striatum. Die meisten pharmakologischen Behandlungen zur Linderung von Suchtsymptomen zielen auf DA- oder Glu-Rezeptoren ab, aber der fortschreitende Verfall der Wirksamkeit und die schweren Nebenwirkungen erfordern alternative Strategien. Vor dem Start der Förderperiode haben GLAD-mitglieder die Oligomerisierung von DA- und Glu-Rezeptoren als einen zentralen Knotenpunkt für die Entwicklung von Reaktionen auf Kokain identifiziert. Die vom GLAD-Koordinator erzielten Ergebnisse zeigten außerdem, dass die Blockierung von DA-/Glu-Rezeptor-Heteromeren neuronale Kern-Kalzium-Signale verändert, die wir zuvor als entscheidend für die Vermittlung adaptiver Reaktionen auf synaptische Aktivierung identifiziert haben. Vor diesem Hintergrund zielten wir in diesem Projekt darauf ab (1) besser zu verstehen, wie DA und Glu das Transkriptionsprogramm in Neuronen des Striatums kontrollieren, das während der Entwicklung langfristiger, durch Drogenmissbrauch induzierter Anpassungen zum Tragen kommt, und (2) die Rolle der nukleären Kalzium-Signalgebung bei Reaktionen auf Drogenmissbrauch zu entschlüsseln. Wir haben verschiedene Ansätze in vivo und in vitro angewandt, um diese Ziele zu erreichen: Analyse der Verhaltensreaktionen von Tieren auf Kokain, Genexpressionsanalysen, virusvermittelte Expression von Kalziumindikatoren und Inhibitoren der nuklearen Kalziumsignalübertragung oder der DA-/Glu-Rezeptor-Oligomerisierung, virusvermittelte Manipulation der Expression des Transkriptionsfaktors Npas4, Kalziumbildgebung, neuronale morphologische Analysen und Elektrophysiologie. In Zusammenarbeit mit Partner P1 fanden wir heraus, dass die synaptische Aktivität striataler Neuronen, die Verhaltenseffekte als Reaktion auf Drogen und in der Sucht berechnen, die Expression des Transkriptionsfaktors Npas4 über eine Signalkaskade antreibt, an der die nukleare Kalziumsignalgebung beteiligt ist. Npas4 wiederum bestimmt die Dichte der synaptischen Kontakte an diesen Neuronen und deren Feuerungsrate und steuert die Verhaltensreaktionen auf Drogenmissbrauch. Darüber hinaus deuten unsere Daten darauf hin, dass nukleäre Kalzium-Signale, erzeugt durch die Aktivierung von DA-/Glu-Rezeptor-Heteromeren, eine Schlüsselrolle bei den molekularen, zellulären und Verhaltensanpassungen an Kokain spielen (Manuskript in Vorbereitung). Zusammengenommen stellen diese Ergebnisse einen bedeutenden Durchbruch in unserem Verständnis der zellulären und molekularen Prozesse die der Sucht zugrunde liegen dar, und könnten so zur Entwicklung innovativer Strategien mit therapeutischem Potenzial zur Linderung von Suchtsymptomen beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Npas4 regulates medium spiny neuron physiology and gates cocaine‐induced hyperlocomotion. EMBO reports, 22(12).
Lissek, Thomas; Andrianarivelo, Andry; Saint‐Jour, Estefani; Allichon, Marie‐Charlotte; Bauersachs, Hanke Gwendolyn; Nassar, Merie; Piette, Charlotte; Pruunsild, Priit; Tan, Yan‐Wei; Forget, Benoit; Heck, Nicolas; Caboche, Jocelyne; Venance, Laurent; Vanhoutte, Peter & Bading, Hilmar
