Funktionelle Analyse des Immunmodulators sCD83 bei der Pathogenese und Therapie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragsteller: Privatdozent Matthias Lechmann, Ph.D.; Professor Dr. Alexander Steinkasserer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 285669885

Im Rahmen dieses Antrags werden drei Hauptziele verfolgt: Ziel 1: In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass sCD83 in der Lage ist die akute Entzündungsreaktion im DNBS-Modell prophylaktisch zu verhindern. Jedoch kann das DNBS-Modell nicht alle Merkmale der humanen CED darstellen. Für die weitere klinische Entwicklung von sCD83 ist es daher unumgänglich das therapeutische Potential auch in weiteren Kolitismodellen aufzuzeigen. Daher wird im Rahmen dieses Antrags das therapeutisch Potential von sCD83 mit Hilfe des Oxazolone-Modells weiter untersucht. Ziel 2: Regulatorische T Zellen spielen die entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase und der Etablierung der intestinalen Toleranz gegen kommensale Bakterien und Nahrungsbestandteilen. Daher ist das Targeting von Tregs eine neue und sehr vielversprechende Strategie, um die Immunpathogenese bei CED Patienten zu modulieren. Kürzlich konnten wir zeigen, dass die CD83 Expression sowohl auf murinen als auch auf humanen Tregs nach deren Aktivierung sehr schnell hochreguliert wird. Die funktionelle Bedeutung dieser Hochregulation ist jedoch völlig unbekannt. Um weitere funktionelle Einblicke zu ermöglichen, haben wir daher eine konditionelle Knockout Maus generiert, bei welcher die CD83 Expression spezifisch auf Foxp3 positiven Tregs deletiert ist. Mit Hilfe die Mäuse sind wir nun in der Lage die Funktion von CD83 auf Tregs sowohl in vitro als auch in vivo aufzuklären. Für die in vivo Versuche wird das Adoptive Transfer Kolitis-Modell angewandt, da es das beste Tiermodell für die funktionelle Analyse regulatorischer T Zellen im Verlauf der Kolitis ist. Ziel 3: Es wurde gezeigt, dass sogenannte Innate Lymphoid Cells (ILCs), welche nach Aktivierung große Mengen an Chemokinen und Zytokinen exprimieren, für die regulatorischen und entzündlichen Immunprozesse in der Mukosa des GI-Trakts sehr wichtig sind. Die ILCs werden in drei Gruppen unterteilt (1 ILC, 2 ILC and 3 ILC): die beiden ILC Subsets der Gruppe 1 sezernieren IFN-g und exprimieren entweder T-bet (ILC1) oder T-bet und Eomes (NK Zellen); zur Gruppe 2 gehören ILCs welche die Transkriptionsfaktoren RORa und GATA3 exprimieren sowie IL-5 und IL-13 freisetzen; alle Gruppe 3 ILCs exprimieren RORgt. Lymphoid tissue-inducer (LTi) Zellen exprimieren den Aryl Hydrocarbon Rezeptor (Ahr) und sezernieren IL-17 und IL-22, während NK Zellrezeptor positive ILC3 Ahr und T-bet exprimieren sowie IL-12, IL-22 und IFN-g sekretieren. IL-17, IL-22 und IFN-g produzierende NK Zellrezeptor-negative ILC3 weisen RORgt und T-bet Expression auf. Während Gruppe 3 ILCs eine Schutzfunktion ausüben, fördern Gruppe 1 Subsets die Zerstörung der Mukosa. Die funktionelle Bedeutung von Gruppe 2 ILC bei der CED Pathologie ist z.Z. noch unklar. Unser Ziel ist es, den Einfluss von sCD83 auf die unterschiedlichen ILC Populationen im GI-Trakt zu analysieren. Hierbei kommt das Adoptive Transfer Kolitis Model in Rag1-negativen Mäusen zum Einsatz.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen