Gestörte adaptive Immunität, endotheliale Dysfunktion und beschleunigte Atherosklerose bei rheumatoider Arthritis

• Antragsteller: Dr. Markus Christopher Zeisbrich
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 285965097

Bei Patienten mit systemisch-rheumatischen Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA) wird zunehmend eine vorzeitige Atherosklerose beobachtet, weswegen kardiovaskuläre Komplikationen maßgeblich zur Mortalität der RA beitragen. Außerdem vermutet man, dass autoimmun-rheumatischen Erkrankungen und der Atherosklerose ähnliche pathogenetische Mechanismen zu Grunde liegen, die bisher jedoch noch weitestgehend unbekannt sind.Die zentrale Fragestellung des Projektes besteht darin, wie eine veränderte adaptive Immunität im Rahmen der RA eine akzelerierte Atherosklerose fördern kann. Die Grundlage einer Atherosklerose ist die Fehlfunktion des Gefäßendothels. Daher ist es das erste Projektziel, die Bedingungen zu ermitteln, die einen Kontakt zwischen Endothelzelle (EZ) und T-Zelle ermöglichen. Vor allem soll untersucht werden, ob RA-T-Zellen möglicherweise eine erhöhte Affinität gegenüber EZ besitzen. Zweitens sollen die Oberflächenmoleküle identifiziert werden, die diese EZ/T-Zell-Interaktion ermöglichen und es soll gemessen werden, welche Effektorfunktionen durch eine solche Interaktion in beiden Zelltypen reguliert werden. Drittens soll das etablierte Zellmodell der endothelialen Dysfunktion bei der RA mit dem Modell einer nicht-autoimmun-bedingten Atherosklerose verglichen werden. Zuletzt sollen mögliche Interventionen untersucht werden, die eine akzelerierte Atherosklerose bei der RA verhindern könnten.Es werden verschiedene CD4+ T-Zell-Populationen, sowohl von Patienten mit RA als auch von Atherosklerose-Patienten ohne zugrundeliegende Autoimmunerkrankung, mit Endothelzellen ko-kultiviert. Die Induktion einer endothelialen Dysfunktion und die Kommunikation zwischen EZ und T-Zelle werden anhand der Expression von Oberflächenproteinen auf beiden Zelltypen gemessen. Parallel wird die Induktion von Zytokinen und zellulären Stressmarkern analysiert.Immunologische Prozesse fördern die Entwicklung und die Aufrechterhaltung einer Atherosklerose. T-Zellen als Regulatoren des adaptiven Immunsystems und Endothelzellen als Schnittstelle zwischen geschädigtem Gewebe und Immunsystem besitzen dabei eine Schlüsselfunktion. Das vorgestellte Modell bildet in dieser Hinsicht sowohl autoimmune als auch nicht-autoimmune Vorgänge ab, wodurch beide Konditionen miteinander verglichen werden können. Der Erkenntnisgewinn gilt daher sowohl der Atherosklerose bei der RA im Speziellen als auch der nativen Atherosklerose im Allgemeinen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Cornelia M. Weyand, Ph.D.