Gestörte adaptive Immunität, endotheliale Dysfunktion und beschleunigte Atherosklerose bei rheumatoider Arthritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische Autoimmunerkrankung unklarer Ursache, die durch eine chronische Entzündung der Gelenke geprägt ist und mit einer verkürzten Lebenserwartung einhergeht. Kardiovaskuläre Komplikationen sind die Hauptursache für die erhöhte Sterblichkeit von RA-Patienten. Patienten mit RA besitzen ein 2-fach erhöhtes Herzinfarkt-Risiko, was nicht durch traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren erklärt werden kann. Man spricht daher von einer beschleunigten oder akzelerierten Atherosklerose. Molekulare Mechanismen, die diese akzelerierte Atherosklerose und die damit verbundene erhöhte kardiovaskuläre Sterblichkeit von RA-Patienten erklären könnten, fehlen bisher. Sowohl in rheumatoiden Läsionen als auch in atherosklerotischen Plaques sind Makrophagen der prädominante Immunzelltyp. Sie werden als potentielle mechanistische Verbindung zwischen der RA und assoziierten kardiovaskulären Komplikationen angesehen. Im Rahmen dieses Projektes fanden wir heraus, dass Makrophagen von RA-Patienten große Ähnlichkeit mit Makrophagen von Herzinfarktpatienten hinsichtlich ihres zellulären Metabolismus und seiner Regulation aufweisen. Zellen beider Patientengruppen wiesen im Gegensatz zu Makrophagen gesunder Probanden einen mitochondrialen Hypermetabolismus auf, gekennzeichnet durch einen erhöhten mitochondrialen Sauerstoffkonsum und eine gesteigerte ATP-Synthese. Die Mitochondrien dieser Patienten-Makrophagen wiesen intensivierte Verbindungen mit dem endoplasmatischen Retikulum auf, wodurch Strukturen entstanden, die man als Mitochondrien-assoziierte Membranen bezeichnet (MAM). Der molekulare Schalter, der diesen mitochondrialen Hypermetabolismus steuerte, war die Kinase Glykogen-Synthase-Kinase 3b (GSK3b). Ihre Inaktivierung führte zu einem gesteigerten mitochondrialen Metabolismus durch intensivierte MAM-Kontakte. Die Analyse von Gewebeproben zeigte außerdem, dass inaktiviertes GSK3b nur in Makrophagen des atherosklerotischen Plaques und des rheumatoiden Gelenks nachweisbar war, nicht aber in organinfiltrierenden Makrophagen anderer Lokalisation. Die Inaktivierung von GSK3b und die damit einhergehende gesteigerte MAM-Funktion war zuletzt auch die Treibkraft für die Entstehung eines aggressiven Makrophagen-Phänotyp, gekennzeichnet durch die erhöhte Produktion der nach extrazellulär ausgeschütteten atherogenen Protease Cathepsin K. Mit der GSK3b-MAM-Cathepsin K Achse identifizierten wir eine potentiell atherogene Signalkaskade in entzündlichen Makrophagen. Dieser Signalweg war sowohl in Makrophagen von RA-Patienten als auch in Makrophagen von Herzinfarktpatienten (ohne Autoimmunerkrankung) nachweisbar, nicht jedoch in Makrophagen gesunder Probanden. Die aufgedeckten molekularen Veränderungen könnten daher zu den gesteigerten Raten kardiovaskulärer Komplikationen von RA-Patienten beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Metabolic signatures of T-cells and macrophages in rheumatoid arthritis. Current Opinion in Immunology 2017, 46:112–120
Weyand CM, Zeisbrich M, Goronzy JJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.coi.2017.04.010) - Glucose metabolism controls disease-specific signatures of macrophage effector functions. JCI Insight. 2018 Oct 18;3(20)
Watanabe R, Hilhorst M, Zhang H, Zeisbrich M, Berry GJ, Wallis BB, Harrison DG, Giacomini JC, Goronzy JJ, Weyand CM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci.insight.123047) - Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann Rheum Dis. 2018 Feb 3
Zeisbrich M, Yanes RE, Zhang H, Watanabe R, Li Y, Brosig L, Hong J, Wallis BB, Giacomini JC, Assimes TL, Goronzy JJ, Weyand CM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-212647)
