Zelluläre und molekulare Mechanismen der über den Tumornekrosefaktor-Rezeptor 2 vermittelten Neuroprotektion bei Rückenmarksverletzungen
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Tumornekrosefaktor Rezeptor 2 (TNFR2) spielt eine wichtige Rolle bei der Immunregulation und trägt zur Gewebe-Homöostase und -Regeneration bei. Die selektive Aktivierung des TNFR2 Signalwegs über rezeptorspezifische Agonisten scheint deshalb ein interessantes neues therapeutisches Wirkprinzip zu sein. Ziel dieses Projekts war es daher die therapeutische Wirkung von TNFR2-Agonisten in Modellen von degenerativen Erkrankungen zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass die lokale, selektive Aktivierung des TNFR2 im Mausmodell der Rückenmarksverletzung die Signalweiterleitung über die verletzte Stelle am Rückenmark verbessert und zur funktionellen Genesung führt. Zudem konnte gezeigt werden, dass die systemische Applikation von TNFR2-Agonisten therapeutisch wirksam im EAE-Modell der Multiplen Sklerose und im CCI-Modell des chronischen neuropathischen Schmerzes ist. Bei EAE-Mäusen konnte eine Verbesserung der sensorischen und motorischen Erkrankung festgestellt werden. Weiterführende Versuche deuten auf mehrere Wirkmechanismen der TNFR2-Agonist-Behandlung hin und legen nahe, dass sowohl entzündungshemmende Signale durch regulatorische T-Zellen (Tregs) und Mikroglia, wie auch eine direkte Neuroprotektion vermittelte über den verstärkten Schutz von Neuronen und die Differenzierung von Oligodendrozyten hierzu beitragen. Im CCI-Modell des neuropathischen Schmerzes zeigte sich, dass TNFR2 essentiell für die Schmerzregeneration ist und, dass TNFR2-Agonisten eine langfristige Schmerzlinderung bewirken. Mechanistisch konnte gezeigt werden, dass Tregs die analgetische Wirkung von TNFR2-Agonisten vermitteln und zur neuronalen Regeneration beitragen. Die während der Förderperiode erzielten Ergebnisse erweitern unser Verständnis der molekularen Mechanismen der TNFR2-induzierten Geweberegeneration und zeigen die therapeutische Wirksamkeit von TNFR2-Agonisten. Diese Daten legen den Grundstein für die Evaluierung der TNFR2-Agonisten in weiteren Krankheitsmodellen und stellen den ersten Schritt hin zu einer klinischen Prüfung von TNFR2-Agonisten dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2017) Neuropathic pain in multiple sclerosis – current therapeutic intervention and future treatment perspectives. In: Multiple Sclerosis: Perspectives in Treatment and Pathogenesis. Ian S. Zagon and Patricia J. McLaughlin (Editors), Codon Publications, Brisbane, Australia. ISBN: 978-0-9944381-3-3
Murphy KL, Bethea JR, Fischer R
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(2018) Selective activation of tumor necrosis factor receptor 2 induces anti-inflammatory responses and alleviates experimental arthritis, Arthritis Rheumatol. 2018 May;70(5):722-735
Fischer R, Proske M, Duffey M, Stangl H, Martinez GF, Peters N, Kraske A, Straub RH, Bethea JR, Kontermann RE, Pfizenmaier K
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Continuous infusion of an agonist of the Tumor Necrosis Factor receptor 2 in the spinal cord improves recovery after traumatic contusive injury, CNS Neurosci Ther. 2019 Aug;25(8):884-893
Gerald MJ, Bracchi-Ricard V, Ricard J, Fischer R, Blumenthal GH, Nandakumar B, Kontermann RE, Pfizenmaier K, Moxon KA, Bethea JR
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Exogenous activation of tumor necrosis factor receptor 2 is therapeutic for sensory and motor disease in a model of multiple sclerosis, Brain Behav Immun. 2019 Jun 17. pii: S0889-1591(19)30378-2
Fischer R, Padutsch T, Bracchi-Ricard V, Murphy KL, Martinez GF, Delguercio N, Elmer N, Sendetski M, Diem R, Eisel ULM, Smeyne RJ, Kontermann RE, Pfizenmaier K and Bethea JR
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Tumor necrosis factor receptor 1 inhibition is therapeutic for neuropathic pain in males but not females, PAIN 2019 Apr;160(4):922-931
del Rivero T, Fischer R, Yang F, Swanson K, Bethea JR
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Tumor necrosis factor receptor 2 is essential for neuropathic pain recovery, Proc Natl Acad Sci USA 2019 Aug 20; 116(34):17045-17050
Fischer R, Sendetski M, del Rivero T, Martinez GF, Bracchi-Ricard V, Pruzinsky EK, Rosalino MJ, Padutsch T, Kontermann RE, Pfizenmaier K, Bethea JR
