IFNy-abhängige Immunantworten sind an der Pathogenese der PSC beteiligt

• Antragstellerin: Professorin Dr. Gisa Tiegs
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278045702

Die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine idiopathische, chronisch persistierende Gallengangserkrankung, die durch biliäre Entzündung und Fibrose charakterisiert ist. Man geht heute davon aus, dass die PSC eine immunvermittelte Lebererkrankung ist. Neben für Autoimmunerkrankungen typische HLA-Restriktionen, konnten insbesondere Interferon-γ (IFNγ)-produzierende Lymphozyten im Lebergewebe von PSC-Patienten nachgewiesen werden. Die Rolle von IFNγ in der Pathogenese der PSC ist bisher nicht geklärt.Unter Verwendung humaner Proben von PSC-Patienten und des etablierten Mausmodells der Mdr2-/- Mäuse begannen wir der Frage nachzugehen, ob IFNγ an der Pathogenese der PSC beteiligt ist. Bei PSC-Patienten fanden wir erhöhte IFNγ-Serumspiegel. Bei Mdr2-/- Mäusen beobachteten wir erhöhte Frequenzen von NK-Zellen und CD8+ T-Zellen in der fibrotischen Leber, die die Hauptproduzenten von IFNγ darstellten, sowie eine erhöhte Expression IFNγ-induzierbarer Chemokine. IFNγ induzierte einen zytotoxischen Phänotyp in hepatischen CD8+ T-Zellen und NK-Zellen und verstärkte die Leberfibrose im Mausmodell.Für die Fortführung des Projekts stellen wir die Hypothese auf, dass IFNγ die Effektorzell-migration in die Leber und deren Zytotoxizität in der Pathogenese der PSC beeinflusst.In unserem Arbeitsprogramm wollen wir den Phänotyp humaner und muriner NK-Zellen in der PSC im Detail analysieren und für funktionelle Analysen die Zellen im Mausmodell depletieren. Da NK-Zellen zur Gruppe der Innate Lymphoid Cells (ILC) gehören und Ähnlichkeit in Phänotyp und Funktion mit ILC1 haben, wollen wir die Rolle beider Zelltypen in der PSC beschreiben.Um die Rolle der Lymphozyten-Zytotoxizität in der PSC-Pathogenese weiter zu analysieren, wollen wir Granzyme B (GzmB) und TRAIL in Mdr2-/- Mäusen deletieren und deren Einfluss auf die Erkrankung untersuchen. Die Rolle der CD8+ T-Zellen untersuchen wir in einem antigenspezifischen PSC-Modells durch adoptiven Transfer von Ifng-/-, GzmB-/- oder Trail-/- OVA-spezifischen CD8+ T-Zellen in Mdr2-/- Mäuse, deren Epithelzellen das Antigen OVA präsentieren.Die Synthese von IFNγ wird durch das Zytokin IL-12 induziert. Um einen therapeutischen Ansatz im Rahmen dieses Projektes zu erarbeiten, wollen wir das Signalling von IL-12 durch Behandlung von Mdr2-/- Mäusen mit einem anti-p40-Antikörper blockieren. Ein entsprechender Antikörper (Ustekinumab) ist für die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen (ohne PSC), die häufig im Zusammenhang mit PSC auftreten, lizensiert worden. Um die Rolle der Lymphozytenmigration bei der PSC im Tiermodell zu untersuchen, wollen wir Mdr2-/- x Cxcr3-/- Mäuse generieren, denen ein Rezeptor für IFNγ-induzierbare Chemokine fehlt. Auch hier ergibt sich eine Therapieoption durch Verwendung von CXCR3-Antagonisten und der Analyse deren Wirksamkeit im Mdr2-/- Modell. Die Analyse der Mechanismen der IFNγ-induzierten Immunantwort bei PSC könnte also neue Therapieansätze ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 306: Primär Sklerosierende Cholangitis