Einfluss der PSC auf das skelettale Remodeling

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Amling; Professor Dr. Thorsten Schinke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278045702

Osteoporotische Frakturen sind eine wesentliche Ursache für Morbitität und reduzierte Lebensqualität in PSC-Patienten, allerdings sind die verantwortlichen zellulären und molekularen Mechanismen noch nicht bekannt. Unsere translationale Studie, die in Projekt 8 der KFO306 durchgeführt wurde, hat zum Ziel die Mechanismen von PSC-assoziiertem Knochenverlust zu untersuchen. In der ersten Förderperiode konnten wir in PSC-Patienten (n=238) zeigen, dass erniedrigte Knochendichte nicht mit gestörter Calcium-Homöostase assoziiert ist, sondern mit gesteigerter Knochenresorption und erhöhter Freuquenz von Th17-Zellen. Zudem führte eine Deletion oder Antikörper-Blockade von IL17 in einem PSC-Mausmodell (Mdr2-defiziente Mäuse) zu einer Korrektur der dort beobachteten Osteopenie, in dem die Osteoklastogenese reduziert wurde. In einem Subgruppen-Vergleich von PSC-Patienten mit Osteoporose (n=15) und hoher Knochendichte (n=12) konnten wir außerdem deutliche Unterschiede in der Serumkonzentration zirkulierender Gallensäuren durch Lipidom- Analysen identifizieren. Da diese Divergenz nicht auf Unterschiede im Hinblick auf Leber-Fibrose, assoziierte Colitis oder differentielle Behandlung mit UDCA (Ursodesoxycholsäure) zurückgeführt werden konnte, kann die hohe Konzentration von GUDCA (Glyko-Ursodesoxycholsäure) im Serum osteoporotischer PSC-Patienten nur durch einen veränderten Metabolismus dieser exogenen Gallensäure erklärt werden.Obwohl unsere Ergebnisse der ersten Förderperiode gezeigt haben, dass eine erhöhte Frequenz von Th17-Zellen mit erhöhter Knochen-Resorption in PSC assoziiert ist, ist unsere Hypothese, dass ein veränderter Gallensäure-Metabolismus auch zu der gestörten Knochen-Remodellierung in PSC-Patienten beiträgt. In diesem Zusammenhang fokussieren wir uns besonders auf den Vergleich von PSC-Patienten mit hoher oder niedriger Knochendichte unter Zuhilfenahme bioinformatischer Methoden. Sollte dies zur Identifizierung spezifischer Muster führen, durch welche Knochendichte, Mikrobiom, Gen-Expression und/oder Gallensäuren korreliert werden können, würde dies sicherlich das biologische Verständnis von PSC-Pathogenese und begleitenden Komplikationen erweitern. In der zweiten Förderperiode sollen folgende Untersuchungen durchgeführt werden. Erstens werden wir die Progression von Knochen-Pathologien und den Einfluss anti-resorptiver Therapie in Nachuntersuchungen von PSC-Patienten verfolgen. Zweitens werden wir PSC-Patienten mit hoher oder niedriger Knochendichte im Hinblick auf verschiedene skelettale und nicht-skelettale Paramter miteinander vergleichen. Drittes werden wir den Einfluss von Gallensäuren auf die Knochen-Remodellierung in der Zellkultur oder an Kälte-exponierten Mäusen untersuchen. Da unser Projekt eine enge Kollaboration mit den anderen Partnern der KFO306 beinhaltet, gehen wir davon aus, dass wir neue und klinisch relevante Erkenntnisse gewinnen werden, um die PSC-assozierten Knochen-Pathologien erklären zu können.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 306: Primär Sklerosierende Cholangitis