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Projekt
FOR 806: Interfering with intracellular protein-protein interactions - probing protein functions with small molecules
Fachliche Zuordnung
Medizin
Förderung
Förderung von 2007 bis 2014
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 29078704
Dem Informationstransfer in Zellen liegen zum beträchtlichen Teil reversible und spezifische Protein-Protein-Interaktionen zugrunde. Protein-Protein-Interaktionen beruhen häufig auf ausgedehnten und flachen Protein-Oberflächen, die nur schwer durch kleine Moleküle blockiert werden können. Deshalb stellt die pharmakologische Interferenz mit Protein-Protein-Interaktionen eine besondere Herausforderung dar, die einen engen Schulterschluss von molekularer Biologie und Chemie erfordert.
Im Rahmen der Forschergruppe sollen intrazelluläre Protein-Protein-Interaktionen funktionell, strukturell und bezüglich ihrer Kinetik untersucht werden. Dabei sollen sowohl in-vitro- als auch in-vivo-Ansätze verfolgt werden. Die erhobenen Daten sollen dazu verwendet werden, solche Protein-Protein-Interaktionsflächen zu identifizieren, die für eine pharmakologische Interferenz geeignet erscheinen. Hierbei sollen neben experimentellen Ansätzen auch von der 3D-Struktur ausgehende bioinformatorische Ansätze verfolgt werden. Daran anschließend sollen durch das Durchmustern von Substanzbibliotheken und durch rationales Design interferierende kleine Moleküle identifiziert werden, die durch Bindung an Interaktionsflächen Protein-Protein-Interaktionen hemmen oder fördern.
Die funktionellen Auswirkungen pharmakologischer Interferenz sollen hauptsächlich an zellulären Systemen untersucht werden ("proof of concept"). In weiteren Experimenten soll die Selektivität und Potenz identifizierter kleiner Moleküle überprüft werden. Ein Ziel der Forschergruppe ist es, den funktionellen Beitrag einer individuellen Protein-Protein-Interaktion zu bestimmen. Ein weiteres Ziel besteht darin, chemische Werkzeuge zu entwickeln, die eine systematische Analyse von Protein-Protein-Interaktionen gestatten. Die Forschergruppe möchte auch dazu beitragen, dass Protein-Protein-Interaktionen zunehmend als Angriffsort für Pharmaka in Betracht gezogen werden.
Im Rahmen der Forschergruppe sollen intrazelluläre Protein-Protein-Interaktionen funktionell, strukturell und bezüglich ihrer Kinetik untersucht werden. Dabei sollen sowohl in-vitro- als auch in-vivo-Ansätze verfolgt werden. Die erhobenen Daten sollen dazu verwendet werden, solche Protein-Protein-Interaktionsflächen zu identifizieren, die für eine pharmakologische Interferenz geeignet erscheinen. Hierbei sollen neben experimentellen Ansätzen auch von der 3D-Struktur ausgehende bioinformatorische Ansätze verfolgt werden. Daran anschließend sollen durch das Durchmustern von Substanzbibliotheken und durch rationales Design interferierende kleine Moleküle identifiziert werden, die durch Bindung an Interaktionsflächen Protein-Protein-Interaktionen hemmen oder fördern.
Die funktionellen Auswirkungen pharmakologischer Interferenz sollen hauptsächlich an zellulären Systemen untersucht werden ("proof of concept"). In weiteren Experimenten soll die Selektivität und Potenz identifizierter kleiner Moleküle überprüft werden. Ein Ziel der Forschergruppe ist es, den funktionellen Beitrag einer individuellen Protein-Protein-Interaktion zu bestimmen. Ein weiteres Ziel besteht darin, chemische Werkzeuge zu entwickeln, die eine systematische Analyse von Protein-Protein-Interaktionen gestatten. Die Forschergruppe möchte auch dazu beitragen, dass Protein-Protein-Interaktionen zunehmend als Angriffsort für Pharmaka in Betracht gezogen werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Projekte
- Administration and central services (Antragsteller Oschkinat, Hartmut )
- Design, synthesis and functional characteristics of low molecular weight proline-rich motif (PRM) mimetics recognized by PRM binding domains (Antragsteller Beyermann, Michael ; Kühne, Ronald ; Schmalz, Hans-Günther )
- Functional analysis of cell signaling events following inhibition of clathrin/ AP2-mediated endocytosis (Antragsteller Haucke, Ph.D., Volker )
- GYF domain mediated protein: protein interactions (Antragsteller Freund, Christian )
- Interfering with protein interaction of phosphoinositide-3-kinase gamma and of store-operated calcium channels (Antragsteller Schaefer, Michael )
- Interfering with protein-protein interactions in the spliceosme (Antragsteller Lührmann, Reinhard ; Wahl, Markus C. )
- Modulation of PDZ domain-mediated protein-protein interactions (Antragsteller Oschkinat, Hartmut )
- Perturbance of enzyme function by blocking dimer interface formation: Novel route to specific antibiotics (Antragsteller Klebe, Gerhard )
- Protein-protein interaction in the mammalian circadian system (Antragsteller Kramer, Achim )
- Protein-protein interactions during cell-cycle control: The human oncoprotein gankyrin and GADD45gamma (Antragsteller Heinemann, Udo )
- Small molecular weight interfering substances of the Met-Gab1 and the Wnt-ß-catenin signaling pathways (Antragsteller Birchmeier, Walter )
- Synthesis, screening and crystallization of small molecules targeting protein-protein interactions (Antragsteller Rademann, Jörg )
- The function of AKAP-dependent protein-protein interactions in the regulation of vasopressin-mediated water reabsorption and cardiac myocyte contractility (Antragsteller Klußmann, Enno )
