Darstellung und Charakterisierung von makrozyklischen Peptidinhibitoren der Galpha-Proteinfamilie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Diana Imhof, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273251628

Moleküle, die die Aktivität eines heterotrimeren G-Proteins beeinflussen können, stellen wertvolle Werkzeuge zur Analyse ihrer Proteinstruktur und ihres Funktionsmechanismus dar. Darüber hinaus sind solche Substanzen nützlich für Untersuchungen physiologischer Zustände, da sie einen Einblick in deren Mechanismen erlauben. Der Bedarf an spezifischen G-Protein-Inhibitoren konnte bislang noch nicht gedeckt werden. Ziel dieses Projektes ist es daher, makrozyklische Peptidinhibitoren mit verbesserten physikochemischen und pharmakologischen Eigenschaften zu entwickeln und synthetisch zugänglich zu machen. Basierend auf den existenten zyklischen Depsipeptiden FR900359 und dem strukturell-verwandten YM-254890 wurden bisher strukturell-vereinfachte Moleküle dargestellt, die als Templat für eine schrittweise Optimierung der Reaktionsbedingungen für die Darstellung von individuellen YM-ähnlichen Peptiden dienen sollen. Hierzu sollen vorrangig optimierte Protokolle für die Festphasepeptidsynthese etabliert werden, die mithilfe von vorgefertigten Bausteinen die hohen synthetischen Anforderungen der natürlichen Vorläufermoleküle bewältigen können. Geeignete Methoden der Peptidaufreinigung und -analyse bilden außerdem die Grundvoraussetzung für die Bereitstellung von ausreichendem Material zur Strukturaufklärung durch NMR-Spektroskopie und zur biologischen Testung. Die gewonnenen Erkenntnisse werden dann für detaillierte Studien der Struktur-Wirkungsbeziehungen und schließlich für computergestütztes Design spezifischer G-Protein-Inhibitoren genutzt. Parallel zu dem beschriebenen Vorhaben wird die Suche nach Inhibitoren verschiedener G-Proteine durch das Screening einer kombinatorischen Peptidbibliothek angestrebt, die basierend auf den ersten Ergebnissen der Festphasenpeptidsynthese unter Verwendung von Bausteinen konstruiert werden soll. Zusätzlich werden die Analysen der jeweiligen Bindungsaffinitäten der Moleküle an das Zielprotein, ihrer inhibitorischen Eigenschaften und der zugrundeliegenden Struktur-Aktivititätsbeziehungen durch die Bereitstellung von rekombinant hergestellten G-Proteinen unterstützt. Das anvisierte Forschungsprojekt soll somit neue bedeutende Werkzeuge generieren, die einen Einblick in die Funktionsmechanismen individueller G-Proteine erlauben und gleichzeitig potentielle neue Substanzen für das Studium der physiologischen Signalwege bereitstellen, die G-Proteine involvieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2372: G-Protein Signalkaskaden: mit neuen molekularen Sonden und Wirkstoffen zu neuen pharmakologischen Konzepten
• Internationaler Bezug: Dänemark, USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Hans Bräuner; Dehua Pei, Ph.D.