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Projekt
Oxidativer Stress und DNA Reparatur bei der Motoneurondegeneration
Antragsteller
Professor Dr. Albert Christian Ludolph
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2006 bis 2010
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 17771695
Unsere Untersuchungen der letzten 2,5 Jahre haben etabliert, dass eine Belastung mit oxidativem Stress im ZNS und der Haut ein gemeinsames Merkmal der menschlichen sporadischen ALS und des einzigen etablierten Mausmodells, der Cu/Zn SOD G93A Maus (SOD1G93A) ist. Da jedoch keine eindeutigen genotoxischen Effekte als Antwort auf den oxidativen Stress identifiziert wurden, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass der Krankheitsverlauf mit der Aktivierung potentieller Effektormoleküle des oxidativen Stresses wie MMP-2 und MMP-9, korreliert. Interessanterweise zeigen neue Publikationen, dass zum Beispiel MMP9 neben seiner klassischen Rolle (Verdauung von Gewebe), besonders via proteolytischer Prozessierung von Il-1β zur Aktivierung von Mikroglia führen kann. Dies etabliert MMPs als wichtige Signaltransduktionsfaktoren im neuronalen Entzündungsprozess. Da der neuronale Degenerationsprozess im ZNS nicht-zellautonom verläuft, kommt Gliazellen eine wichtige Rolle bei der Degeneration zu. Dies resultiert nun in der neuen Hypothese, dass möglicherweise Mikrogliazellen, via MMP Aktivierung, das zelluläre Zielobjekte des oxidativen Stresses bei der ALS sind, und dadurch aktivierte Mikroglia zur Degeneration bei der ALS beitragen. Daher soll in der neuen Förderperiode, neben dem Abschluss der Untersuchungen zu der Rolle des oxidativen Stresses und dessen Marker bei der ALS, besonders die Rolle und Aktivierung der Mikroglia bei der ALS untersucht werden. Bei Mikrogliazellen kommt es im Vergleich zu anderen Geweben des Körpers nicht zu einer Erneuerung des Bestandes dieser gewebsständigen Makrophagen. Einer Zellersatztherapie könnte damit eine wichtige Bedeutung zukommen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
