KFO 142:  Molekulare und zelluläre Alterung - Von den Wirkmechanismen zur klinischen Perspektive

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 17771695

Alterung betrifft verschiedene Organe (Organsysteme) mit Funktionsverlust, Morbidität und erhöhter Mortalität. Alterungsvorgänge werden vermutlich durch das Zusammenspiel von genetischen (intrinsischen) und extrinsischen Faktoren organspezifisch reguliert. Übergeordnetes Ziel der Klinischen Forschergruppe ist es, die molekularen Wirkmechanismen der zellulären Alterung und deren Bedeutung in der komplexen in-vivo-Situation verschiedener Organe näher zu charakterisieren und, darauf aufbauend, präventive und therapeutische Ansätze zu entwickeln, die ein "gesundes Altern" ermöglichen. Die gebündelte konzeptionelle und methodische Expertise der Klinischen Forschergruppe soll genutzt werden, um Alterungsvorgänge an Organsystemen zu
untersuchen, die übergeordnet sind (Immunsystem), Schrittmacherfunktion für die gesamtorganismische Alterung (zentrales Nervensystem) oder Modellcharakter für Alterungsvorgänge des Bindegewebes (Haut) haben. Projektübergreifend soll die Hypothese überprüft werden, ob oxidativer Stress mit mitochondrialen und nukleären DNA-Schäden, veränderter Signaltransduktion, Zell-Zell-Kommunikation und Genexpression verschiedener, vermutlich evolutionär konservierter Gerontogene (SIRT1, FOXO3, SOD2) bei intrinsischen und extrinsischen Alterungsvorgängen des Immunsystems, des zentralen Nervensystems und des Bindegewebes von Bedeutung ist. Dieser zentralen Fragestellung soll mit in-vitro- und in-vivo-Systemen nachgegangen werden, wie konditionalen transgenen Mausmodellen mit Defizienz oder Überexpression von antioxidativen Enzymen, DNA-Reparaturenzymen, Proteinen der alterungsrelevanten Insulin-, NF-kappaB- und FOXO1/3- abhängigen Signalwege, Zellen und Biopsien von Patienten mit frühzeitigen Alterungssyndromen und langlebigen Individuen, vergleichender genomischer Hybridisierung, Mikroarray- und Bioinformatik-Technologien, Anwendung von in-vitro-rekonstituierten Transkriptionssystemen, funktioneller Proteomanalyse, Methoden zur Analyse von mitochondrialen Funktionen und DNA-Schäden, Techniken zur Charakterisierung der Thymusinvolution sowie Vakzinierungsstrategien. Dieses Vorgehen wird es ermöglichen, Mechanismen der altersbedingten Veränderungen des Immunsystems mit gehäuftem Auftreten von Infektionserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Degeneration von Neuronen des zentralen Nervensystems und altersbedingten Bindegewebeveränderungen mit Wundheilungsstörungen, Osteoporose, Arthrose und Arteriosklerose besser verstehen zu lernen. Die Entwicklung von antioxidativen Strategien und Mimetika von Schlüsselproteinen alterungsverzögender Signalwege, aber auch von Vakzinierungsprotokollen soll einen kausal orientierten Beitrag zu einem "gesunden Älterwerden" ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen

Projekte

• Bedeutung der Mangansuperoxiddismutase bei extrinischen und intrinsischen Alterungsprozessen der Haut (Antragstellerin Scharffetter-Kochanek, Karin )
• Die Bedeutung des FOXO3 für die neuronale Entwicklung, Alterung und Degeneration (Antragsteller Wirth, Thomas )
• Die Regulation muriner, anti-viraler CD8+ T-Zellantworten mit fortschreitendem Alter (Antragsteller Reimann, Jörg )
• Die Regulation muriner CD8+ T-Zellantworten mit fortschreitendem Alter (Antragsteller Schirmbeck, Reinhold )
• Die Rolle von DNA-Schäden und deren Reparatur in verschiedenen klinischen Segmenten der Alterung: Untersuchungen zur funktionellen Relevanz und prophylaktisch/therapeutischen Intervention (Antragsteller Berneburg, Mark-Jürgen )
• Die Rolle von Thymus-Epithelzell-Progenitoren bei der Thymus-Alterung (Antragsteller Rodewald, Hans-Reimer )
• Einfluss von Alterung auf die Funktion von Langerhans-Zell Vorläuferzellen und ihre Ausdifferenzierung zu Langerhans-Zellen (Antragsteller Weiss, Johannes Martin )
• Koordination der Klinischen Forschungsgruppe 142 (Antragstellerin Scharffetter-Kochanek, Karin )
• Oxidativer Stress und DNA Reparatur bei der Motoneurondegeneration (Antragsteller Ludolph, Albert Christian )
• Untersuchungen zum Einfluss der zellulären Komposition aus gealterten und jungen Zellen auf Organerhalt und organismische Alterung (Antragsteller Rudolph, Karl Lenhard )
• Veränderungen in der Interaktion gealterter hämatopoetischer Stammzellen mit der Knochenmarksnische/dem Stroma: Auswirkungen auf die Stammzellalterung (Antragsteller Geiger, Hartmut )
• Welche Bedeutung haben Veränderungen in der Transkriptionskontrolle für vorzeitige Alterung und Alterung im Allgemeinen (Antragsteller Iben, Sebastian )

• Sprecherin: Professorin Dr. Karin Scharffetter-Kochanek
• Leiter: Professor Dr. Hartmut Geiger