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Projekt
Veränderungen in der Interaktion gealterter hämatopoetischer Stammzellen mit der Knochenmarksnische/dem Stroma: Auswirkungen auf die Stammzellalterung
Antragsteller
Professor Dr. Hartmut Geiger
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2008 bis 2014
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 17771695
Die Funktion von Stammzellen nimmt in Mäusen als auch im Menschen mit dem Alter ab. Dieser Funktionsverlust wird mit reduzierter Gewebeerneuerung und reduzierter verletzungsbedingter Gewebereperatur im Alter in Verbindung gebracht. Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) alter Tiere besitzen eine reduzierte Selbsterneuerungsfähigkeit. Ebenso ist ihre Fähigkeit beieinträchtigt, effizient zur Hämatopoese beizutragen und in Erythrozyten und Lymphozyten differenzieren zu können. Die Unterschiede in der Funktion von HSCs junger und alter Tiere sind größtenteils intrinsisch in Bezug auf die Stammzelle.Unsere Vorarbeiten zeigen, dass HSCs alter Tiere, im Gegensatz zu Zellen junger Tiere, weniger fest an Stromazellen adhärieren, und dass Adhäsionsmolekule auf jungen und alten HSCs differenziell exprimiert sind. Unter anderem regeln Mitglieder der Protein-Familie der kleinem RhoGTPasen solche Zell-Zell Wechselwirkungen. Dieser für alte Tiere spezifische Phänotyp korrelierte mit einer gesteigerten Aktivität der kleinen RhoGTPase Cdc42. Kleine RhoGTPasen beeinflussen sowohl das Aktin-Zytoskelett, als auch die Signaltransduktion und Genexpression in hämatopoetischen Zellen.Wir schlagen daher als ein neues Konzept und als unsere Haupt-Hypothese vor, dass sich die Interaktion (Lokalisierung/Wanderung/Adhäsion/Abstand) sowie Polarisation von alten HSCs in Bezug zum Stroma/der Nische sowohl qualitativ als auch quantitativ von der von jungen HSCs unterscheidet. Die spezifische Hypothese, welche wir in diesem Antrag verifizieren wollen ist, dass dies teilweise eine Folge der gesteigerten Aktivität der kleinen RhoGTPase Cdc42 in alten HSCs ist. Ein besseres Verständnis dieser molekularen Mechanisms der Stammzellalterung bildet die Grundlage, um das Potential alter HSCs verändern zu können, und könnte gleichzeitig neue therapeutische Ansätze aufzeigen, um die reduzierte Funktion der Hämatopoese in alten Personen verbessern zu können.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
