TRR 43: Das Gehirn als Zielorgan von entzündlichen Prozessen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Während seiner zwei Förderperioden fokussierte sich der transregionale Sonderforschungsbereich 43 (SFB TRR 43) auf die Substanzirung der Hypothese, dass eine Immunaktivität nicht nur in typisch entzündlichen Hirnerkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS) oder Enzephalitis erfolgt, sondern auch eine gesundheitsrelevante Rolle in der Pathogenese und Pathologie von nicht primär entzündlich eingestuften Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie z.B. Schlaganfällen, Gehirntumoren und neurodegenerativen Erkrankungen, spielt. In jeder dieser Erkrankungen erfolgt ein Austausch zwischen Immunzellen und Zellen des ZNS via komplexen Signalwegen. Neben diesem lokalen Austausch von Immun- und Nervenzellen gibt es zunehmend Hinweise, dass Änderungen im ZNS ebenfalls eine systemische Immunantwort hervorrufen können, welche entweder systemische Infektionen vereinfacht oder ZNS-Gewebe durch die Modifikation von lokalen ZNS-Prozessen schützt. Obwohl die Initiierung dieser Immunantworten zwischen verschiedenen ZNS-Erkrankungen differenziert ist, scheint es trotzdem, dass in manchen Fällen bestimmte Signalwege die Interaktion zwischen Immunzellen und Zellen des ZNS regulieren. Diese gleichbleibenden – oder unterschiedlichen – Signalwege zu entschlüsseln, lag den Forschungsfragen des SFB TRR 43 Konsortiums zugrunde. Bestehende Erkenntnisse über die Immunfunktion in bestimmten ZNS Erkrankungen haben bereits neue Möglichkeiten zur Prävention oder Behandlung dieser Krankheiten ermöglicht. Im Rahmen des SFB TRR 43 sollten nun die Erkenntnisse über Erkrankungen mit bekannten Immunprozessen auf Erkrankungen verschiedener Ätiologien, aberähnlichen Immunantworten übertragen werden. Neueste Ergebnisse/Erkenntnisse ermöglichen nun die Unterteilung von ZNS-Erkrankungen in jene mit angeborenen oder mit adaptiven Immunaktivitäten. Durch die Diagnose und Behandlung der jeweiligen Immunaktivität der ZNS-Erkrankung erlangen die hier erungenen Erkenntnisse eine wertvolle translationale Bedeutung. Hierbei ist es gleichgültig, ob die Immunantwort primär und krankheitsverursachend oder sekundär und krankheitsfördernd ist. Unsere gemeinsamen Leistungen haben die Beschreibung und Charakterisierung von bisher unbekannten Funktionen des angeborenen und adaptiven Immunsystems in verschiedenen ZNS Erkrankungen ermöglicht. Einige unserer Forschungshighlights waren zum Beispiel die Darstellung neuer pathophysiologischen Aspekten von myeloiden Zellen/Mikroglia in neurodegenerativen Kontexten wie in der Alzheimer Erkrankung oder im Schlaganfall sowie in Subarachnoidalblutungen und Gehirntumoren und die Erkenntnis, dass microRNAs als Signalmoleküle agieren können und somit Neurodegeneration beschleunigen. Wir haben zudem neue Mechanismen bezüglich der Myelinogenese, der Förderung des axonalen Energiemetabolismus durch myelinisierende Oligodendrozyten und dem Entgegenwirken von Hypomyelinisierung durch den neuroinflammationsabhängigen Transfer von diätetischem Cholesterin in inflammatorisch demyelinisierenden Erkrankungen aufgedeckt entdeckt. Die Daten der SFB TRR 43 Projektleiter trugen ebenfalls zu einem deutlicheres Verständnis der notwendigen Prozesse zur Expansion von krankheitsverursachenden T-Zellen, deren Rekrutierung ins ZNS und deren Aktionen innerhalb des ZNS im Rahmen von autoimmunen Erkrankungen wie MS und Neuromyelitis optica bei. Dies lieferte wichtige Anhaltspunkte zur Aufdeckung der Pathogenese und des Krankheitsverlaufs in autoimmunen ZNS Krankheiten. Arbeitsgruppen des SFB TRR 43 konnten außerdem den Krankheitsverlauf der Alzheimer Erkrankung mithilfe von Blockern gegen die Immunmoleküle Interleukin (IL)-12 und IL-23 beeinflussen, welches eine erfolgsversprechende Behandlung in der Alzheimer-Intervention darstellt. In der zweiten Förderperiode konnten Forscher aus Berlin und Göttingen von der Etablierung enger Netzwerke und synergetischer Kooperation profitieren und somit die bereits vorhandene Zusammenarbeit wesentlich erweitern. Durch die Interaktion und Gründung eines Netzwerks zwischen klinischen Forschern und Grundlagenforschern, unter anderem Neuroimmunologen und Neurologen, konnte das SFB TRR 43- Konsortium die Herausforderungen des neu entstehenden Forschungsbereichs der translationalen Medizin bewältigen. Der SFB TRR 43 hat zudem die bestehende Forschungsrichtung der Neuroimmunologie an beiden Standpunkten insofern verändert und erweitert, dass nun der Fokus auf Prozessen innerhalb und nicht außerhalb des ZNS liegt. Besonders in Betracht auf neu entstehende Konzepte der Neuroimmunologie, dass immunbasierende ZNS-Erkrankungen vermehrt nach der Prädominaz angeborener oder adaptiver Immunaktivität unterteilt werden, kann die SFB TRR 43-Initiative und dessen Fokus auf die Interaktion zwischen Immunsystem und ZNS zurückblickend als sehr visionär und ideenreich bezeichnet werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2012) An unconventional role for miRNA: let-7 activates Toll-like receptor 7 and causes neurodegeneration. Nature neuroscience 15:827-835
Lehmann SM, Krüger C, Park B, Derkow K, Rosenberger K, Baumgart J, Trimbuch T, Eom G, Hinz M, Kaul D, Habbel P, Kälin R, Franzoni E, Rybak A, Nguyen D, Veh R, Ninnemann O, Peters O, Nitsch R, Heppner FL, Golenbock DT, Schott E, Ploegh HL, Wulczyn FG, Lehnardt S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nn.3113) - (2012) Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer's disease-like pathology and cognitive decline. Nature medicine 18:1812-1819
Vom Berg J, Prokop S, Miller KR, Obst J, Kalin RE, Lopategui-Cabezas I, Wegner A, Mair F, Schipke CG, Peters O, Winter Y, Becher B, Heppner FL
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.2965) - (2012) T cells become licensed in the lung to enter the central nervous system. Nature 488:675-679
Odoardi F, Sie C, Streyl K, Ulaganathan VK, Schlager C, Lodygin D, Heckelsmiller K, Nietfeld W, Ellwart J, Klinkert WE, Lottaz C, Nosov M, Brinkmann V, Spang R, Lehrach H, Vingron M, Wekerle H, Flügel-Koch C, Flügel A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature11337) - (2013) A combination of fluorescent NFAT and H2B sensors uncovers dynamics of T cell activation in real time during CNS autoimmunity. Nat Med 19:784-790
Lodygin D, Odoardi F, Schlager C, Korner H, Kitz A, Nosov M, van den Brandt J, Reichardt HM, Haberl M, Flugel A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.3182) - (2014) Microglia and brain macrophages in the molecular age: from origin to neuropsychiatric disease. Nature reviews Neuroscience 15:300-312
Prinz M, Priller J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrn3722) - (2014) The subpopulation of microglia sensitive to neurotransmitters/neurohormones is modulated by stimulation with LPS, interferon-gamma, and IL-4. Glia 62:667-679
Pannell M, Szulzewsky F, Matyash V, Wolf SA, Kettenmann H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/glia.22633) - (2015) Additive loss-of-function proteasome subunit mutations in CANDLE/PRAAS patients promote type I IFN production. The Journal of clinical investigation 125:4196-4211
rehm A, Liu Y, Sheikh A, Marrero B, Omoyinmi E, Zhou Q, Montealegre G, Biancotto A, Reinhardt A, Almeida de Jesus A, Pelletier M, Tsai WL, Remmers EF, Kardava L, Hill S, Kim H, Lachmann HJ, Megarbane A, Chae JJ, Brady J, Castillo RD, Brown D, Casano AV, Gao L, Chapelle D, Huang Y, Stone D, Chen Y, Sotzny F, Lee C-CR, Kastner DL, Torrelo A, Zlotogorski A, Moir S, Gadina M, McCoy P, Wesley R, Rother K, Hildebrand PW, Brogan P, Krüger E, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci81260) - (2015) Cell type- and brain region-resolved mouse brain proteome. Nature neuroscience 18:1819-1831
Sharma K, Schmitt S, Bergner CG, Tyanova S, Kannaiyan N, Manrique-Hoyos N, Kongi K, Cantuti L, Hanisch UK, Philips MA, Rossner MJ, Mann M, Simons M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nn.4160) - (2015) Extensive acute axonal damage in pediatric multiple sclerosis lesions. Annals of neurology 77:655-667
Pfeifenbring S, Bunyan RF, Metz I, Rover C, Huppke P, Gartner J, Lucchinetti CF, Bruck W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ana.24364) - (2015) Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease. Nature reviews Neuroscience 16:358-372
Heppner FL, Ransohoff RM, Becher B
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrn3880) - (2015) Intrathecal heat shock protein 60 mediates neurodegeneration and demyelination in the CNS through a TLR4- and MyD88-dependent pathway. Molecular neurodegeneration 10:5
Rosenberger K, Dembny P, Derkow K, Engel O, Kruger C, Wolf SA, Kettenmann H, Schott E, Meisel A, Lehnardt S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s13024-015-0003-1) - (2015) Microglia inflict delayed brain injury after subarachnoid hemorrhage. Acta neuropathologica 130:215-231
Schneider UC, Davids AM, Brandenburg S, Muller A, Elke A, Magrini S, Atangana E, Turkowski K, Finger T, Gutenberg A, Gehlhaar C, Bruck W, Heppner FL, Vajkoczy P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00401-015-1440-1) - (2015) Vascular signal transducer and activator of transcription-3 promotes angiogenesis and neuroplasticity long-term after stroke. Circulation 131:1772-1782
Hoffmann CJ, Harms U, Rex A, Szulzewsky F, Wolf SA, Grittner U, Lattig-Tunnemann G, Sendtner M, Kettenmann H, Dirnagl U, Endres M, Harms C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.114.013003) - (2016) Age-related myelin degradation burdens the clearance function of microglia during aging. Nature neuroscience 19:995-998
Safaiyan S, Kannaiyan N, Snaidero N, Brioschi S, Biber K, Yona S, Edinger AL, Jung S, Rossner MJ, Simons M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nn.4325) - (2016) Autoantibody-boosted T-cell reactivation in the target organ triggers manifestation of autoimmune CNS disease. Proc Natl Acad Sci U S A 113:3323-3328
Flach AC, Litke T, Strauss J, Haberl M, Gomez CC, Reindl M, Saiz A, Fehling HJ, Wienands J, Odoardi F, Lühder F, Flügel A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1519608113) - (2016) Effector T-cell trafficking between the leptomeninges and the cerebrospinal fluid. Nature 530:349-353
Schläger C, Korner H, Krueger M, Vidoli S, Haberl M, Mielke D, Brylla E, Issekutz T, Cabanas C, Nelson PJ, Ziemssen T, Rohde V, Bechmann I, Lodygin D, Odoardi F, Flügel A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature16939) - (2016) Oligodendroglial NMDA Receptors Regulate Glucose Import and Axonal Energy Metabolism. Neuron 91:119-132
Saab AS, Tzvetavona ID, Trevisiol A, Baltan S, Dibaj P, Kusch K, Möbius W, Goetze B, Jahn HM, Huang W, Steffens H, Schomburg ED, Pérez-Samartín A, Pérez-Cerdá F, Bakhtiari D, Matute C, Löwel S, Griesinger C, Hirrlinger J, Kirchhoff F, Nave KA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.05.016) - (2016) Origin, fate and dynamics of macrophages at central nervous system interfaces. Nature immunology 17:797-805
Goldmann T, Wieghofer P, Costa Jordao MJ, Prutek F, Hagemeyer N, Frenzel K, Amann L, Staszewski O, Kierdorf K, Krueger M, Locatelli G, Hochgarner H, Zeiser R, Epelmann S, Geissmann F, Priller J, Rossi F, Bechmann I, Kerschensteiner M, Linnarsson S, Jung S, Prinz M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.3423) - (2016) Partial loss of VE-cadherin improves long-term outcome and cerebral blood flow after transient brain ischemia in mice. BMC neurology 16:144
Gertz K, Kronenberg G, Uhlemann R, Prinz V, Marquina R, Corada M, Dejana E, Endres M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s12883-016-0670-8) - (2016) The subpopulation of microglia expressing functional muscarinic acetylcholine receptors expands in stroke and Alzheimer's disease. Brain structure & function 221:1157-1172
Pannell M, Meier MA, Szulzewsky F, Matyash V, Endres M, Kronenberg G, Prinz V, Waiczies S, Wolf SA, Kettenmann H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00429-014-0962-y) - (2017) Differential contribution of immune effector mechanisms to cortical demyelination in multiple sclerosis. Acta neuropathologica
Lagumersindez-Denis N, Wrzos C, Mack M, Winkler A, van der Meer F, Reinert MC, Hollasch H, Flach A, Brühl H, Cullen E, Schlumbohm C, Fuchs E, Linington C, Barrantes-Freer A, Metz I, Wegner C, Liebetanz D, Prinz M, Brück W, Stadelmann C# and Nessler S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00401-017-1706-x) - (2017) Intravascular Inflammation Triggers Intracerebral Activated Microglia and Contributes to Secondary Brain Injury After Experimental Subarachnoid Hemorrhage (eSAH). Translational stroke research 8:144-156
Atangana E, Schneider UC, Blecharz K, Magrini S, Wagner J, Nieminen-Kelha M, Kremenetskaia I, Heppner FL, Engelhardt B, Vajkoczy P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s12975-016-0485-3) - (2017) Peroxisomal dysfunctions cause lysosomal storage and axonal Kv1 channel redistribution in peripheral neuropathy. eLife 6: e23332
Kleinecke S, Richert S, de Hoz L, Brugger B, Kungl T, Asadollahi E, Quintes S, Blanz J, McGonigal R, Naseri K, Sereda MW, Sachsenheimer T, Luchtenborg C, Mobius W, Willison H, Baes M, Nave KA, Kassmann CM
(Siehe online unter https://doi.org/10.7554/elife.23332)
