Untersuchungen zur anti-atherogenen Wirkung der langkettigen alpha- Tocopherol-Metabolite alpha-13-OH und alpha-13-COOH

• Antragstellerin: Dr. Maria Wallert
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299250208

Kardiovaskuläre Erkrankungen, wie die Atherosklerose mit ihren Komplikationen, zählen in westlichen Industrienationen zu den häufigsten Todes¬ursachen. Daher ist die Erforschung der zugrundeliegenden Entstehungsmechanismen sowie neuer Therapieansätze wichtiger als je zuvor. Auf der Grundlage zahlreicher Ergebnisse aus in vitro durchgeführten Studien wurde angenommen, dass Vitamin E bzw. seine aktivste Form das a-Tocopherol eine wirkungsvolle Substanz für die Prävention und Therapie der Atherosklerose darstellt. In zahlreichen Humanstudien fanden die vielversprechenden Ergebnisse zu Vitamin E jedoch keine eindeutige Bestätigung.Überschüssiges a-Tocopherol wird im menschlichen Körper in der Leber abgebaut. Dabei entstehen die langkettigen Metabolite a-13-OH und a-13-COOH durch eine Cytochrome P (CYP) 4F2/3A4-abhängige omega-Hydroxylierung und einer nachfolgenden omega-Oxidation. Unsere bisherigen Daten lassen vermuten, dass diese beiden langkettigen a-Metabolite, die im humanen Serum nachgewiesen werden konnten, biologisch aktive Stoffwechselprodukte sind, deren sehr spezifischen Effekte bei deutlich niedrigeren Konzentrationen zu beobachten sind, als im Fall des metabolischen Vorläufers a-Tocopherol. Daher erscheint die systematische Untersuchung möglicher anti-atherogener Wirkungen von a-13-OH und a-13-COOH im Vergleich zu a-Tocopherol sinnvoll.Ziel des Projektes ist die Untersuchung der Bedeutung der langkettigen Metabolite des a-Tocopherols, a-13-OH und a-13-COOH, für (i) die Plättchenfunktion, (ii) die Entstehung der Atherosklerose im Apoe-Defektmausmodell und (iii) die Stabilität von atherosklerotischen Plaques in einem modifizierten Apoe-Defektmausmodell. Die in diesem speziellen Mausmodell entstehenden atherosklerotische Veränderungen, wie Blutungen innerhalb der Plaque, das Ausdünnen oder die Beschädigung der fibrösen Kappe, die intraluminale Thrombose und die Gefäßneubildung, die einzigartig und mit denen in humanen instabilen Plaques vergleichbar sind. Für die umfassende Untersuchung der Effekte der langkettigen Metabolite auf die Plättchenfunktion und Plaquestabilität werden moderne molekulare bildgebende Verfahren, molekular-biologische Untersuchungen, histologische Untersuchungen sowie Lipidome-Analysen durchgeführt.Die Untersuchungen zu den Effekten der langkettigen Metabolite auf Atherogenese, Plättchenfunktion und Plaquestabilität ermöglichen eine bessere Bewertung der molekularen Wirkmechanismen von a-Tocopherol im Rahmen von kardiovaskulären Komplikationen. Durch das geplante Projekt werden wichtige Informationen darüber erhalten, ob die in in vitro-Studien gefundenen anti-atherogenen Eigenschaften dieser a-Metabolite auch in vivo zu beobachten sind. Daher wird diese Studie einen entscheidenden Beitrag zur Charakterisierung der biologischen Effekte der langkettigen a-Metabolite leisten und damit eine Einschätzung dieser neuen Klasse regulatorischer Moleküle für die Entstehung der Atherosklerose ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Karlheinz Peter, Ph.D.