Untersuchungen zur Pathophysiologie der Entstehung von Fisteln bei Patienten mit Morbus Crohn
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Viele an Morbus Crohn leidende Patienten bekommen im Verlauf ihrer Erkrankung Fisteln. Diese stellen für die Betroffenen eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität dar. Die bei der Entstehung einer solchen Komplikation ablaufenden Vorgänge sind zum jetzigen Zeitpunkt nur unzureichend bekannt. Morphologisch zeigt sich bei der übenwiegenden Anzahl der Fisteln eine Auskleidung durch Myofibroblasten-ähnliche Zellen. Zudem lässt sich eine Übergangszone vom „normalen" Epithel z. B. des Darms in diese luminale Schicht abgrenzen. Veränderungen dieser Art sind charakteristisch für die epithelial-mesenchymale Transformation (EMT). Bei solch einem Vorgang, der insbesondere bei der Progression von Karzinomen und bei fibrosierenden Krankheitsbildern stattfindet, entstehen aus Epithelverbänden deutlich beweglichere, mesenchymal Imponierende Zellen. Unsere Ergebnisse bestätigen das Vorliegen einer EMT bei der Entstehung von Fisteln bei Patienten mit Morbus Crohn. Diese EMT wird durch SNAIL-1 reguliert oder protrahiert, dessen Expression wiederum durch TGF induziert und gesteuert wird. Anti-TNF Antikörper tragen durch eine Reduktion der Expression von SNAIL-1 zur Fistelheilung bei. SNAIL-1 dürfte daher ein vielversprechendes Target für die spezifische Fisteltherapie sein. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass der genetische Crohn-Risikofaktor PTPN2 als Protein eine zentrale Rolle für die Regulation verschiedener zellulärer Vorgänge spielt, welche entscheidend mit der Entstehung von MC-Fisteln assoziiert sind. Es ist somit naheliegend, PTPN2 als ein zentrales Molekül in ein pathogenetisches Modell der Fistelentstehung einzubeziehen und die Funktion dieses Proteins im Hinblick auf die Fistelentstehung eingehend zu untersuchen. Dies wird in weiteren Arbeiten zu untersuchen sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Evidence for a differential expression of fibronectin splice forms ED-A and ED-B in Crohn's disease (CD) mucosa. Int J Colorectal Dis. 2007;22:611-23
Brenmoehl J, Lang M, Hausmann M, Leeb SN, Falk W, Schölmerich J, Göke M, Rogler G
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Evidence for a role of epithelial mesenchymal transition during pathogenesis of fistulae in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2008; 14: 1514-27
Bataille F, Rohrmeier C, Bates R, Weber A, Rieder F, Brenmoehl J. Strauch U, Farkas S, Fürst A. Hofstädter F, Schölmerich J, Herfarth H, Rogler G
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Regulation of galectin-3 function in mucosal fibroblasts: potential role in mucosal inflammalion. Clin Exp Immunol. 2008; 152: 285-97. Epub 2008 Mar 10
Lippert E, Gunckel M, Brenmoehl J, Bataille F, Falk W, Schölmerich J, Obermeier F, Rogler G
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Serum anti-glycan antibodies predict complicated Crohn's disease behavior: A cohort study. Inflamm Bowel Dis. 2009 Dec 18. [Epub ahead of print]
Rieder F, Schleder S, Wolf A, Dirmeier A, Strauch U, Obermeier F, Lopez R, Spector L, Fire E, Yarden J, Rogler G, Dotan N, Klebl F
