Die Rolle von Endocannabinoieden bei hepatischer Schädigung und Fibrose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Leberfibrose ist die Folge chronischer hepatischer Schädigungen und resultiert aus einer vermehrten Ablagerung von narbigem Bindegewebe durch aktivierte hepatische Sternzellen (HSCs). Während der Zelltod von Hepatozyten eine kausale Rolle bei der Leberfibrosierung spielt, verstärkt der Zelltod von aktivierten HSCs die Rückbildung der Leberfibrose. Wir konnten nachweisen, dass Endocannabinoide, antiinflammatorische und proapoptotische Lipidmediatoren, durch die Produktion hoher Mengen reaktiver Sauerstoffspezies zu spezifischem Zelltod von HSCs, nicht jedoch von Hepatozyten, führen. In diesem DFG-geförderten Projekt konnten wir neue Endocannabinoid-induzlerte Zelltod-Signalwege aufdecken und charakterisieren, sowie weitere Unterschiede zwischen HSCs und Hepatozyten in der Endocannabinoid-Signaltransduktion aufzeigen. Wir konnten zeigen, dass das Endocannabinoid 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) die HSC-Proliferation blockiert und mittels reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zur Apoptose in HSCs, aber nicht in Hepatozyten führt. 2-AG-induzierter Zelltod war unabhängig von Cannabihoidrezeptoren, benötigte aber das Vorhandensein von Membrancholesterin. Primäre Hepatozyten waren gegen 2-AGinduzierte ROS-lnduktion sowie Zelltod resistent, was jedoch durch GSH-Depletion aufgehoben werden konnte, und somit auf Antioxidantien als wichtige Determinante für die 2-AG-Empänglichkeit hindeutet. Ein weiterer wichtiger Befund war, dass hepatische Spiegel von 2-AG in 2 in v/Vo-Modellen hepatischer Fibrogenese signifikant erhöht waren, und zwar in Konzentrationen, die in HSCs zum Zelltod führen können. Diese Befunde weisen darauf hin, dass 2-AG als antifibrogener Mediator in der Leber voriiegt, welcher Zelltod in aktivierten HSCs, aber nicht in Hepatocyten bewirkt. Ferner konnten wir Cyclooxygenase-2 als ein wichtiges Enzym der Metabolisierung von 2-AG identifizieren. COX-2 trägt zur selektiven Apoptose in HSCs bei, da nur HSCs im Gegensatz zu Hepatozyten signifikante Level von COX-2 exprimieren. COX-2 baut 2-AG in HSCs zu proapoptotischem Prostaglandin-D2-Glycerolester ab, welcher zur Apoptose in HSCs nach 2-AGBehandlung beiträgt. Diese Ergebnisse könnten bei der Entwicklung hepatoprotektiver Therapien eine wichtige Rolle spielen. Bei der Suche nach neuen Endocannabinoid-induzierten Zelltod-Signalwegen haben wir die WiriProjektbezogene Publikationen (Auswahl)
