Funktionelle Interaktion zwischen Sekretionsprodukten neutrophiler Granulozyten und Monozyten in Entzündungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Polymorphonuleäre Leukozyten (PMN) sind multifunktionelle Immunzellen, die nicht nur die Vorhut praktisch jeder entzündlichen Reaktion bilden, sondern durch ihre Granulabestandteile in regem Kontakt mit dem Endothel, Monozyten, Makrophagen und T-Zellen stehen. Dieses große Arsenal an schnell mobilisierbaren Proteinen erlaubt es dem PMN ein wesentlicher Mediator der Initiierung der Immunantwort zu sein. Das hier durchgeführte Projekt hatte es zum Ziel die Aktivierung des Makrophagen durch PMN und deren Sekretionsprodukte und die daraus resultierenden Konsequenzen zu analysieren. Der Antragsteller konnte zunächst die Bedeutung der primären PMN Extravasation für die Rekrutierung von Monozyten aufzeigen. Es wurde demonstriert, dass die vom PMN freigesetzten Proteine HBP und LL-37 direkt chemotaktische Wirkung auf inflammatorische Monozyten in vivo haben. Dieser Effekt wird durch Aktivierung von Formylpeptidrezeptoren auf inflammatorischen Monozyten vermittelt. Emigrierte Monozyten differenzieren zu Makrophagen und in mehreren Veröffentlichungen zeigte der Antragsteller, dass Sekretionsprodukte des PMN die Zytokinfreisetzung und die Phagozytose von Bakterien wesentlich beeinflussen. Dabei wird gezeigt, dass den Granulaproteinen HBP und HNP1-3 eine essentielle Rolle bei der gesteigerten Phagozytose durch Makophagen zufällt. Diese aktivieren den Makrophagen und führen zu der Freisetzung von TNF und IFNy. In einem autokrinen Loop induzieren diese eine phänotypische Veränderung des Makrophagen, die durch die erhöhte Expression von CD40, CD86, und HLA ll sowie den Fcy-Rezeptoren CD32 und CD64 gekennzeichnet ist. Die gesteigerte Expression von CD32 und CD64 führt schliesslich zur verstärkten Aufnahme IgG-opsonisierter Bakterien. Zudem haben PMN Sekretionsprodukte direkt-gewebsschädigende Effekte. Wir konnten nachweisen, dass zirkulierende Fibrinogenkomplexe, wie sie beim streptococcal toxic shock syndrome (STSS) vorkommen, eine intravaskuläre Aktivierung und Degranulation von PMN induzieren. Die Freisetzung der Granulaproteine führt zur endothelialen Permeabilitätssteigerung, klinisch als Lungenödem sichtbar. Weiterhin werden Fibrinogenkompexe in das Lungengewebe eingeschwemmt und es bildet sich das Vollbild des akuten Lungenversagens aus. Zusammenfassen zeigen Ergebnisse dieser Arbeit die Interaktion von PMN, Monozyten, Makrophagen und Endothelzellen in entzündlichen Reaktionen auf. Wissen dieser Art kann zur Entwicklung immunmodulierenden Substanzen beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Development of non-glycosidic and non-peptidic Ligands as potent selectin Blockers, J Med Chem. 2006; 49:5988-99
Ulbrich HK, Luxenburger A, Prech P, Eriksson EE, Soehnlein O, Rotzius P, Lindbom L, Dannhardt G
- A protective role of Cxcr4/Cxcl12 unveils the importance of neutrophils in atherosclerosis, Circ Res, 2008; 102:209-17
Zernecke A, Bot I, Djalali-Talab Y, Shagdarsuren E, Bidzhekov K, Meiler S, Krohn R, Schober A, Sperandio M, Soehnlein O, Bornemann J, Tacke F, Biessen EA, Weber C
- Neutrophil degranulation mediates severe lung damage triggered by streptococcal M1 protein, Eur Resp J, 2008; 32:405-12
Soehnlein O, Oehmke S, Ma X, Rothfuchs AG, Frithiof R, van Rooijen N, Mörgelin M, Herwald H, Lindbom L
- Neutrophil secretion products pave the way for inflammatory monocytes, Blood, 2008; 112:1461-71
Soehnlein O, Zernecke A, Eriksson EE, Rothfuchs AG, Pham CT, Herwald H, Bidzhekov K, Rottenberg ME, Weber C, Lindbom L
- Neutrophil secretion products regulate antibacterial activity in monocytes and macrophages, Clin Exp Immunol. 2008; 151:139-45
Soehnlein O, Kenne E, Rotzius P, Eriksson EE, Lindbom L
