Aktivierte Thrombozyten als Regulatoren der Knochenmarksaktivierung und Hämatopoese nach dem Myokardinfarkt
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Inflammatorische Prozesse sind ein wesentlicher Bestandteil der Wundheilung nach einem Myokardinfarkt. Neutrophile Granulozyten und inflammatorische Monozyten wandern in das Infarktgewebe ein und dirigieren dabei die Beseitigung des nekrotischen Gewebes und das kardiale Remodeling. Neben der lokalen Rekrutierung von Leukozyten aus dem Blut ist eine gesteigerte, Produktion von Leukozyten im hämatopoetischen Knochenmark (KM) von entscheidender Bedeutung. Die Signalwege, die dabei die Nachricht des erhöhten Leukozytenbedarfs vom Myokard an hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark vermitteln, sind nur unvollständig geklärt und waren Gegenstand dieser Forschungarbeit. Ein Fokus galt speziell der Rolle aktivierter Thrombozyten in dieser Interaktion, da wir im Vorfeld zeigen konnten das die postischämische Aktivierung hämatopoetischer Stammzellen durch eine Blockade des P2Y12-Rezeptors moduliert werden kann. Als Herzinfarkt-Modell wurde die permanente Koronarligatur verwendet, um die Rolle lokaler Einflüsse durch Ischämie-Reperfusion zu vermindern. An Tag 2 nach dem Myokardinfarkt fanden sich interessanterweise signifikant erhöhte, ADP-Konzentrationen im Knochenmark, während keine Änderungen im Plasma auftraten. Da im weiteren Verlauf jedoch weder eine direkter Einfluss von Thrombozyten auf hämatopoetische Stammzellen noch indirekt auf die Knochenmarksnische nachzuweisen war und sich die ADP-Konzentration im Knochenmark unter einer P2Y12-Rezeptorblockade nicht änderte, konzentrierten wir unsere Forschung auf die Rolle von ADP und des P2Y12- Rezeptors in der postischämischen, inflammatorischen Immunantwort im hämatopoetischen Knochenmark und ihre Auswirkung auf die Wundheilung und des kardialen Remodeling nach dem akuten Myokardinfarkt. Der Antragsteller fand Hinweise, dass hämatopoetische Stamm- und Progenitorzellen (LSK) einen P2Y12-Rezeptor tragen und selektiv auf eine Stimulation mit ADP reagieren. Eine Inhibition des Signalwegs mittels Prasugrel, reduzierte hingegen die Notfallhämatopoese und modulierte die post-ischämische Immunantwort im Sinne einer gebesserten Infarktheilung mit Neovaskularisierung und Stabilisierung der Läsion. Weiterhin zeigte sich die LV-Funktion durch eine Therapie mit Prasugrel besser erhalten. Pleiotrope Effekte moderner P2Y12-Blocker, jenseits der Inhibition der Thrombozytenfunktion, sind vielleicht ein weiterer Grund für den Erfolg dieser Substanzgruppe in der Post-Infarkttherapie, mit und ohne Stent.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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P3443 P2Y12 is involved in emergency hematopoiesis after myocardial infarction. European Heart Journal, Volume 39, Issue suppl_1, August 2018, ehy563.P3443
H Seung, C Wadle, T Hopp, D Duerschmied, I Hilgendorf, D Wolf, P Stachon, C Bode, C Von Zur Muehlen, T Heidt
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P2Y12-dependent regulation of emergency hematopoiesis after myocardial infarction. European Heart Journal, Volume 41, Issue Supplement_2, November 2020, ehaa946.3730
H Seung, C Wadle, T Hopp, D Duerschmied, I Hilgendorf, D Wolf, P Stachon, C Bode, C Von Zur Muehlen, T Heidt
