Multifunktionale Poly(2-oxazolin)-basierte Makromonomere für die Herstellung von ECM-analogen Mehrkompartiment-Zellträgerstrukturen und Biogele für das Tumor Tissue Engineering (TTE)

• Antragsteller: Professor Dr.-Ing. Klaus Liefeith; Professor Dr. Ulrich S. Schubert
• Fachliche Zuordnung: Präparative und Physikalische Chemie von Polymeren ; Biomaterialien
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 313016202

Trotz immenser Fortschritte in der Tumormedizin existiert nach wie vor ein gewaltiger Forschungsbedarf, um die zugrunde-liegenden komplexen molekularen sowie auch zellulären Prozesse aufzuklären und in effiziente Therapieansätze zu überführen. Optimierte Zellkulturmodelle können dafür einen entscheidenden Beitrag liefern. Neben der klassischen somatischen Mutationstheorie drängt sich mehr und mehr das Tumor Microenvironment (TME), oder anders formuliert, die turmorbedingt deregulierte Extraelluläre Matrix (ECM) ins Zentrum der aktuellen Forschung. Mit Hilfe des Tissue Engineerings können ECM-analoge Modelle der Tumormatrix etabliert werden, die die verschiedenen Stufen der Tumorgenese und Tumorprogression in vitro abbilden können. Im hier vorliegenden Projekt soll der Ansatz verfolgt werden, mit Hilfe der Nano-3D-Lithographie (Zwei-Photonen-Polymerisation / 2PP) und einer geeigneten Klasse von Funktionspolymeren, den multifunktionellen Poly(oxazolinen) (POx), ECM-analoge Modelle der Tumormatrix aufzubauen. Diese sollen dann prioritär für die Forschung im Anwendungsbereich des diagnostischen Tissue Engineerings (TEs) (Disease Modeling) aber auch im Bereich des therapeutischen TEs (Regeneration) zur Verfügung stehen und ersten Tests unterzogen werden. Langfristig könnten derartige Strukturen u.a. auch für mikrofluidische Organmodelle (Organ-on-a-Chip) adaptiert werden.Im Projekt sollen zwei verschiedene Arten von POx synthetisiert werden, i) POx mit polymerisierbaren Endgruppen für die Herstellung von mechanisch stabilen (Schwarz P-) Scaffold-Strukturen mittels 2PP und ii) POx mit vernetzbaren chemischen Funktionalitäten zur Generierung von „Biogelen“ mit definierter Viskosität für die ECM-analoge Einbettung von Zellen innerhalb der Scaffold-Strukturen. Beide Elemente, sowohl Scaffolds als auch Biogele, sollen analog einer natürlichen ECM mit biofunktionellen Molekülen ausgestattet werden. Es ist daher vorgesehen, für die Funktionalisierung der POx-Substrate Peptidsequenzen mit zelladhäsiver Wirkung (z.B. RGD-Peptide) und proteolytischer Wirkung (z.B. MMP-sensitive Peptide) kovalent zu immobilisieren. Optional lässt sich eine Drug-Delivery-Funktion durch einen Copolymeransatz mit POx und Heparin umsetzen, bei dem die gesamte Bulk-Phase als Drug Reservoir fungiert. Alternativ lassen sich auch die POx-basierten Zellträgerstrukturen im Layer-by-Layer Verfahren durch Polyelektrolyte (z.B. Poly-L-Lysin/Heparin) so funktionalisieren, dass eine zusätzliche Drug-Delivery-Funktion verfügbar wird. Durch die angestrebte Kombination eines nanoskaligen Strukturierungsverfahrens (2PP) und der multifunktionellen Polymerplattform entsteht ein qualitativ neues Design, welches wesentliche Nachteile bisheriger Lösungsansätze für die Generierung artifizieller ECMs vermeidet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen