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Identifizierung des zellulären Ursprungs der Myelofibrose für eine zell-basierte, zielgerichtete Therapie

Antragsteller Professor Dr. Rafael Kramann, seit 9/2016
Fachliche Zuordnung Hämatologie, Onkologie
Pathologie
Förderung Förderung von 2016 bis 2020
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314914853
 
Myelofibrose gehört zu den klassischen drei Philadelphia-Chromosom-negativen myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) und ist durch einen aggressiven Verlauf gekennzeichnet. Obwohl es Fortschritte im Verständnis der molekularen Pathogenese gibt, ist der zelluläre Ursprung der Fibrose weiterhin unbekannt und deutlich weniger verstanden als in soliden Organen. Wir haben kürzlich zeigen können, dass perivaskuläre Gli1+ Progenitorzellen den zellulären Ursprung von Fibrose-induzierenden Myofibroblasten in soliden Organen darstellen und ein relevantes Target für die organerhaltende Funktion in Fibrose bieten. Unsere Arbeiten suggerieren, dass Gli1+ Progenitorzellen die lange gesuchten Myofibroblast-Progenitoren in Myelofibrose darstellen. Wir konnten in Vorarbeiten zum ersten Mal funktionell bestätigen, dass Gli1+ Progenitorzellen die Fibrose-induzierenden Zellen in einem Mausmodell der Thrombopoeitin-induzierten Myelofibrose sind und ihre Ablation zur Rettung des Myelofibrose-induzierten Knochenmarksversagen führt. Unsere Vorarbeiten bestärken die Hypothese, dass Gli1+ Progenitorzellen das lang gesuchte zelluläre Target in Myelofibrose darstellen.Wir werden (a) neue und etablierte Mausmodelle für Myelofibrose anwenden, (b) genetisches Fate tracing und genetische zellspezifische Ablation durchführen, (c) Zellen mittels genomischen Engineering (CRISPR-Cas9) modifizieren und (d) kommerziell erhältliche kleinmolekulare Wirkstoffe testen, mit dem ultimativen Ziel die funktionelle Rolle von Gli1+ Progenitoren in der myelofibrotischen Transformation zu verstehen. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Hedgehog (Hh)-Gli1 Signalkaskade ein vielversprechendes therapeutisches Target ist und werden die Frage beantworten, ob Gli-Proteine auch unabhängig des canonischen Hh-Signalweges in Myelofibrose aktiviert werden können. In einem ergebnisoffenen (unbiased) Ansatz werden wir die Fibrose-induzierenden Gli1+-Progenitoren aus fibrotischem und nicht-fibrotischen Knochenmark isolieren. Dies stellt einen einzigartigen Ansatz dar, um spezifisch Fibrose-induzierende Zellen zu charakterisieren. Wir werden diese Zellen mittels translationaler Ribosom-Affinitätspurifizierung (TRAP) gefolgt von RNA-Sequenzierung und Proteomanalyse mittels iTRAQ charakterisieren, beide Ansätze wurden von uns spezifisch für die Analyse von primären, kleinen Zellpopulationen etabliert und optimiert. Differentiell regulierte Targets werden auf 1) Neuartigkeit und 2) Arzneitauglichkeit getestet, und anschliessend in vitro und in vivo validiert. Parallel dazu werden wir Gli1+ Zellen in humanen Knochenmärkern charakterisieren, um unsere Ergebnisse zu validieren und auf klinische Anwendbarkeit zu testen.Die Identifizierung des zellulären Ursprungs der Myelofibrose wird ein grosser Schritt in Richtung eines besseren Verständnis der Erkrankung und für die Entwicklung neuartiger, gezielter Therapien sein.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
Ehemalige Antragstellerin Professorin Dr. Rebekka Schneider-Kramann, bis 8/2016
 
 

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