Identifizierung des zellulären Ursprungs der Myelofibrose für eine zell-basierte, zielgerichtete Therapie
Pathologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir haben Gli1+ Zellen als wichtige Ursprungszellen von Knochenmarksvernarbung (Fibrose) identifiziert und in genetischen Verfolgunsexperimenten gezeigt, dass Gli1+ Zellen in Knochenmarksfibrose zu Fibrose verursachenden Myofibroblasten differenzieren. Genetische Ablation dieser Zellen führe zu verminderter Vernarbung des Knochenmarks. Somit stellen Gli1+ Zellen ein interessantes therapeutisches Target in Knochenmarksfibrose dar. Des weiteren konnten wir zeigen, dass eine Intervention im Hedgehog Signalweg mittels des Gli Inhibitors GANT61 die Expansion von Gli1+ Zellen deutlich hemmt und zur Reduktion von Knochenmarksfibrose führt. Als ein interessanter Mechanismus haben wir die Rolle des Cyokins CXCL4 untersucht und konnten zeigen, dass CXCL4 sowohl in Gli1+ Zellen als auch im malignen hämatopoetischen Zellen stark exprimiert wird. Der hämatopoetische Knockout von CXCL4 führte zu einer Reduktion von Myelofibrose im Mausmodell.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Gli1+ mesenchymal stromal cells are key drivers of bone marrow fibrosis and important cellular therapeutic targets. Cell Stem Cell 2017 20(6):785-800
Schneider, Rebekka K.; Mullally, Ann; Dugourd, Aurelien; Peisker, Fabian; Hoogenboezem, Remco; Van Strien, Paulina M.H.; Bindels, Eric M.; Heckl, Dirk; Büsche, Guntram; Fleck, David; Müller-Newen, Gerhard; Wongboonsin, Janewit; Ventura Ferreira, Monica; Puelles, Victor G.; Saez-Rodriguez, Julio; Ebert, Benjamin L.; Humphreys, Benjamin D. & Kramann, Rafael
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Mesenchymal Stem Cells in Fibrotic Disease Cell Stem Cell 2017 Aug 3;21(2):166-177
El Agha, Elie; Kramann, Rafael; Schneider, Rebekka K.; Li, Xiaokun; Seeger, Werner; Humphreys, Benjamin D. & Bellusci, Saverio
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The identification of fibrosis-driving myofibroblast precursors reveals new therapeutic avenues in myelofibrosis. Blood. 2018 May 10;131(19):2111-2119
Kramann, Rafael & Schneider, Rebekka K.
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Understanding deregulated cellular and molecular dynamics in the hematopoietic stem cell niche to develop novel therapeutics in bone marrow fibrosis. J Pathol. 2018 245(2):138-146
Gleitz, Hélène Fe; Kramann, Rafael & Schneider, Rebekka K.
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Rps14, Csnk1a1 and miRNA145/miRNA146a deficiency cooperate in the clinical phenotype and activation of the innate immune system in the 5q- syndrome. Leukemia 2019 33(7):1759-1772
Ribezzo, Flavia; Snoeren, Inge A. M.; Ziegler, Susanne; Stoelben, Jacques; Olofsen, Patricia A.; Henic, Almira; Ferreira, Monica Ventura; Chen, Si; Stalmann, Ursula S. A.; Buesche, Guntram; Hoogenboezem, Remco M.; Kramann, Rafael; Platzbecker, Uwe; Raaijmakers, Marc H. G. P.; Ebert, Benjamin L. & Schneider, Rebekka K.
