Aktivierung des autoimmunity checkpoints bei B-Zell-Neoplasien mit viralen Onkogenen. Implikation für zukünftige Therapiestrategien?

• Antragstellerin: Dr. Anna Hecht de Gutierrez
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316376607

Der B-Zell-Rezeptor (engl. B-cell receptor, BCR) liefert gesunden wie malignen B-Lymphozyten wichtige Überlebenssignale. In der natürlichen B-Zell-Entwicklung werden dabei Zellen selektiert, die eine mittlere BCR-Aktivität aufweisen. Zellen mit zu wenig Aktivität werden genauso eliminiert wie Zellen mit zu starker, autoreaktiver Aktivität. Klassischerweise macht man sich in der Therapie der B-Zell-Lymphome ersteren Mechanismus zu Nutzen: Durch Inhibition von Signalmolekülen wird eine zu niedrige Aktivität des BCR erzeugt und die Zelle stirbt ab. Allerdings unterscheiden sich B-Zell Lymphome untereinander in der Aktivität ihres BCR-Signals und sind somit auch nicht gleich sensibel auf diese Therapien. Außerdem entstehen häufig Resistenzen. Eine innovative neue Therapieoption stellt daher die Nutzung des zweiten Mechanismus dar. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass maligne B-Zellen, die aufgrund eines Onkogens einen ständig aktiven BCR imitieren, von inhibitorischen Signalen abhängig sind, um ihre mittlere BCR-Aktivität aufrecht zu erhalten. Blockiert man diese Inhibitoren wird die Zelle überaktiviert und dadurch getötet. Dieses Prinzip wird Aktivierung des Autoimmunity checkpoints (AIC) genannt. Es wurden bereits vielfältige Substanzen entwickelt, die diesen Mechanismus therapeutisch nutzbar machen könnten. Vorher muss allerdings geklärt werden, welche Lymphomarten auf diese Therapien ansprechen würden. Eine Gruppe von Lymphomen ist mit Virusinfektionen assoziiert, wobei die Viren Gene in die Zellen einbringen, die selbst einen aktiven BCR imitieren. Die hier beantragte Forschungsarbeit soll die Hypothese prüfen, dass Lymphome mit viralen Onkogenen, die eine BCR-Aktivtät imitieren, besonders anfällig für die Aktivierung des AIC sind. Therapeutisch einsetzbare Substanzen sollen in vitro an Zelllinien und in vivo im Mausmodell getestet werden. Hierdurch könnte die Grundlage für die Entwicklung einer neuen Therapiestrategie bei Patienten mit Virus-assoziierten Lymphomerkrankungen gelegt werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Markus Müschen