Aktivierung des autoimmunity checkpoints bei B-Zell-Neoplasien mit viralen Onkogenen. Implikation für zukünftige Therapiestrategien?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Maligne B-Zellen brauchen wie gesunde B-Zellen eine mittlere B-Zell-Rezeptor-vermittelte Signalstärke, da sie sonst entweder durch zu wenig Signal oder zu viel Signal in den Zelltod getrieben werden. Zur Behandlung von B-Zell-Neoplasien wird derzeit nur die Blockierung des Signals zum Unterschreiten der Schwelle genutzt, es konnte aber kürzlich bei einer Form von B- Zell-Leukämie gezeigt werden, dass auch der umgekehrte Mechanismus therapeutisch zur Bekämpfung der Erkrankung nutzbar ist. Durch pharmakologische Blockierung hemmender Signale auf den B-Zell-Rezeptor-Signalweg konnte die Signalstärke so gesteigert werden, dass die Leukämiezellen abstarben. Gesunde Zellen, die weit weniger von den hemmenden Signalen abhängig sind um die Balance zu halten, waren hiervon nicht beeinträchtigt. Im Rahmen meines ersten Projektes habe ich erforscht, ob dieser neu entdeckte Therapiemechanismus auch auf B-Zell-Lymphome übertragen werden kann. Die Lymphome stellen dabei eine äußerst heterogene Gruppe von Erkrankungen dar mit unterschiedlicher Basisaktivierung des B-Zell-Signalweges. Es liegt die Vermutung nahe, dass Lymphome mit starker Basisaktivität ebenso wie die beschriebene Leukämie von hemmenden Signalen abhängig sind und deswegen sensibler auf die neue Art von Therapie reagieren könnten. In breit angelegten Analysen an einem Spektrum von Zelllinien, die verschiedene Arten von Lymphomen repräsentierten, konnte allerdings kein direkter Zusammenhang zwischen der Basisaktivität des B-Zell-Signalwegs und dem Ansprechen auf pharmakologische Blockierung der Inhibitoren gezeigt werden. Weitere Experimente an primärem Patientenmaterial oder mit Lymphomzellen transplantierten Mäusen sind aktuell noch ausstehend und könnten weiterhelfen, diese Frage zu klären. Die juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) ist eine seltene Erkrankung des jungen Kindesalters, die trotz intensivster Therapie mit Stammzelltransplantation nur eine Überlebensrate von ca. 50% hat. Die Erkrankung ist genetisch durch Mutationen im ras-Signalweg charakterisiert, die aktuell aber nicht therapeutisch angegriffen werden können. Darüber hinaus haben einige Patienten weitere Mutationen, die mit einer schlechteren Prognose einhergehen. Ziel der Arbeiten im zweiten Projekt ist es, die biologischen Zusammenhänge, mit denen die sekundären Mutationen zusammen mit den ras-Signalwegs-Mutationen zum Fortschreiten der Erkrankung führen, besser zu verstehen und neue Möglichkeiten zu finden, die Zellen gezielt therapeutisch anzugreifen. Hierfür werden zwei unabhängige Screens durchgeführt: Ein CRISPRi-Screen, bei dem in jeder Zelle ein Gen herunterreguliert wird, um herauszufinden, welche Gene für die Zellen zum Überleben essentiell wichtig sind, und ein breiter Drug-Screen, bei dem 2000 verschiedene pharmakologische Moleküle gleichzeitig auf ihre Wirksamkeit getestet werden. Durchgeführt werden diese Screens an aus Patientenzellen generierten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), die entweder keine Mutation tragen, nur die ras-Signalwegs-Mutation oder die ras-Signalwegs- Mutation und eine sekundäre Mutation. Da die Zellen ansonsten genetisch identisch sind, lassen sich aus den Screens Erkenntnisse über pharmakologische Empfindlichkeiten jeder einzelnen Mutation, sowie des Zusammenspiels der Mutationen erlangen. Hierdurch sollen neue therapeutische Ansätze entwickelt werden, die in Mausmodellen der JMML getestet werden können und in Zukunft hoffentlich neue Möglichkeiten für eine verbesserte Therapie dieser Erkrankung eröffnen.
