Die angeborene Immunantwort der Adipozyten: Bedeutung bei intestinaler Entzündung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Britta Siegmund
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317046214

Bei dem Morbus Crohn kommt es zu einer charakteristischen Zunahme des mesenterialen Fettgewebes. Dieses sogenannte Creeping Fat umschließt die entzündeten Darmabschnitte und weist spezifische Veränderungen wie eine Hyperplasie der Adipozyten, eine Zunahme von anti-inflammatorischen Makrophagen, translozierende Bakterien sowie fibrotische Veränderungen auf. Die bisherigen Daten weisen daraufhin, dass die transmurale Entzündung bei Morbus Crohn sowie die damit assoziierte bakterielle Translokation in das mesenteriale Fettgewebe, diese spezifischen Veränderungen induziert. Das Fettgewebe wirkt hier also als eine zweite Barriere übt somit eine protektive Funktion aus. Mit dem Ziel die Entstehung der spezifischen Veränderungen und ihre Konsequenzen besser zu verstehen, sollen die Fettgewebskompartimente bei Morbus Crohn im Vergleich zu anderen intestinalen Entzündungen wie der Colitis ulcerosa und der Divertikulitis sowie mit primär nicht-entzündlichen Erkrankungen wie dem kolorektalen Karzinom mechanistisch untersucht werden. Dazu werden im Teil A die humanen Proben aus den genannten Patientengruppen sowohl morphologisch als auch in Hinblick auf das Chemokin- und Fettsäureprofil als mögliche Mechanismen für die Zellinfiltration untersucht. Um das lokale Milieu weiter zu definieren, sollen die Makrophagen aus dem Gewebe durchflusszytometrisch bzw. massenzytometrisch (CyTOF) analysiert werden. Diese Daten werden die krankheitsspezifischen immunologischen Veränderungen aufzeigen. Basierend auf unseren Vorarbeiten gehen wir davon aus, dass die Aktivierung des angeborenen Immunsystems den kritischen Faktor für die spezifischen Veränderungen im Fettgewebe darstellt. Daher haben wir für den Teil B eine Adipozyten-spezifische Myd88-knockout-Maus generiert. Es soll bei diesen Tieren eine akute und chronische Kolitis induziert werden und das mesenteriale Fettgewebe in Bezug auf Adipozytengröße, Expressionsmuster, infiltrierende Makrophagen und Fettsäureprofil untersucht werden. Diese Experimente werden zeigen ob die Stimulation des angeborenen Immunsystems in den Adipozyten für die Veränderungen verantwortlich ist und welche Bedeutung es für die Effektorantwort einnimmt. Anknüpfende mechanistische in vitro-Untersuchungen in Teil C werden die charakterisierenden Befunde aus den Patienten mit den Ergebnissen aus den in vivo-Versuchen der Mausmodelle der intestinalen Entzündung verknüpfen und die mechanistischen Verbindungen zwischen Adipozyten und Makrophagen herstellen. Das Verständnis der Entstehung der krankheitsspezifischen Veränderungen des Fettgewebes eröffnet die Möglichkeit hier Kompartiment-spezifische diagnostische und therapeutische Strategien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen