Die angeborene Immunantwort der Adipozyten: Bedeutung bei intestinaler Entzündung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Morbus Crohn ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, die meist im jungen Erwachsenenalter beginnt und alle Abschnitte des Magen-Darmtrakts betreffen kann. Bereits von dem Namensgeber der Erkrankung, Burrill Crohn, wurden die charakteristischen Veränderungen des Fettgewebes des Dünndarms beschrieben. Hier kommt es zu einer Zunahme des Fettgewebes und dieses umschließt die entzündeten Darmabschnitte. Sowohl die Funktion als auch die Entstehung dieser Veränderungen sind bis heute nicht komplett verstanden. Basierend auf publizierten und eigenen Vorarbeiten, die zum einen gezeigt haben, dass es bei einer chronischen Entzündung des Dünndarms zu einem Übertritt von Bakterien aus dem Darmlumen in das anliegende Fettgewebe kommt und zum anderen, dass in der Zellkultur Fettzellen durch Bakterien stimuliert werden können, sollte hier die Funktion der Fettzellen bei einer Darmentzündung untersucht werden. Zunächst konnte in Patienten die spezifischen Veränderungen im Fettgewebe noch genauer charakterisiert werden und besondere Gedächtniszellen und weitere Zellen des Abwehrsystem im Fettgewebe des Dünndarms, nicht aber des Dickdarms bei Patienten mit einem Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa nachgewiesen werden. Diese Zellanalysen deuten auf eine besondere Funktion von Gedächtniszellen im Fettgewebe hin, die sich dort in Lymphknoten-ähnlichen Strukturen ansammeln. In weiteren Untersuchungen soll die Bedeutung dieser Zellen für den chronischen Verlauf der Erkrankung genauer untersucht werden. In einem eigens für die Fragestellung entwickeltem Mausmodell konnte die Hypothese, dass Bakterien die Fettzellen im darmassoziierten Fettgewebe aktivieren nicht bestätigt werden. Daher wurden diese Arbeiten auch vorzeitig beendet. Die weitere Einschränkung des Mausmodells ist, dass es kein gutes Modell für diese besonderen Veränderungen des Fettgewebes gibt. Wir haben daher unsere Arbeiten neu ausgerichtet und einen Patienten im Detail begonnen zu charakterisieren, der im frühen Kindesalter sein komplettes Fettgewebe verloren und im späteren Verlauf einen Morbus Crohn entwickelt hat. Neben anderen Besonderheiten konnten hier ein Fettgewebsmediator, das Leptin, welches bei diesen Patienten für die Kontrolle des Blutzuckerhaushaltes gegeben wird, als ein wesentlicher Treiber der Entzündung identifiziert werden. Dies ist in Übereinstimmung mit früheren Arbeiten unserer Gruppe, in denen dieser Mediator in der Maus als Treiber der Darmentzündung identifiziert werden konnte. Damit unterstützen die charakterisierenden Arbeiten an Morbus Crohn-Patienten sowie die Daten aus dem Patienten ohne Fettgewebe das Arbeitsmodell, dass das darmassoziierte Fettgewebe eine Barriere nach innen darstellt. Die zukünftigen Arbeiten werden sich 1) auf eine weitere Detailuntersuchung und funktionelle Analysen definierter Zellen im human darmassoziierten Fettgewebe von Patienten mit Morbus Crohn fokussieren, 2) ein neues Mausmodell für die Dünndarmentzündung genauer charakterisieren, ob es ein Modell für diese Fettgewebsveränderungen darstellt, 3) das Phänomen der Lipodystrophie und die Konsequenzen für die intestinale Entzündung im Menschen aber auch in lipodystrophen Mäusen untersuchen. Die Überraschung im Projektverlauf war der fehlende Phänotyp des neu entwickelten Mausmodells. Jedoch stellte die Charakterisierung des lipodystrophen Patienten mit Morbus Crohn eine relevante Neuausrichtung des Projektes dar. Folgeuntersuchungen an diesem und anderen identifizierten Patienten sowie einem Mausmodell der Lipodystrophie wird eine weitere Klärung der Rolle des darmassoziierten Fettgewebes erlauben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Adipokines and their role in intestinal inflammation. Front Immunol 2018, 9:1974
Weidinger C, Ziegler JF, Letizia M, Schmidt F, Siegmund B
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The role of adipose tissue in IBD. Curr Opin Gastroenterol 2018, 34(4):183-86
Weidinger C, Hegazy AN, Siegmund B
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Human anti-fungal Th17 immunity and pathology rely on cross-reactivity against Candida albicans. Cell, 2019, 176(6):1340-1355
Bacher C, Hohnstein T, Beerbaum E, Röcker M, Blango MG, Kaufmann S, Röhmel J, Eschenhagen P, Seidel K, Rickerts V, Lozza L, Stervbo U, Nienen M, Babel N, Milleck J, Assenmacher M, Cornely OA, Ziegler M, Wisplinghoff H, Heine G, Worm M, Siegmund B, Maul J, Creutz P, Tabeling C, Ruwwe-Glösenkamp C, Sander LE, Knosalla C, Brunke S, Hube B, Kniemeyer O, Brakhage AA, Schwarz C, Scheffold A
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Human microglia regional heterogeneity and phenotypes determined by multiplexed single-cell mass cytometry. Nature Neurosciences, 2019, 22(1):78-90
Böttcher C, Schlickeiser S, Sneeboer MAM, Kunkel D, Knop A, Paza E, Fidzinski P, Kraus L, Snijders GJL, Kahn RS, Schulz AR, Mei HE, NBB-Psy, Hol EM, Siegmund B, Glauben R, Spruth EJ, de Witte LD, Priller J
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Leptin induces TNFa-dependent inflammation in acquired generalized lipodystrophy and combined Crohn’s disease. Nat Commun 2019, 10(1):5629
Ziegler J, Boettcher C, Letizia M, Cansu Y, Wu H, Freise I, Rodriguez-Sillke Y, Stoyanova A, Kreis M, Asbach P, Kunkel D, Priller J, Anagnostopoulos I, Kuehl A, Miehle K, Stumvoll M, Tran F, Fredrich B, Fordter M, Franke A, Bojarski C, Glauben R, Löscher BS, Siegmund B, Weidinger C
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Multi-parameter immune profiling of peripheral blood mononuclear cells by multiplexed single-cell mass cytometry in patients with early multiple sclerosis. Scientific Reports 2019, 9(1):19471
Böttcher C, Fernández-Zapta C, Schlickeiser S, Kunkel D, Schulz AR, Mei HE, Weidinger C, Gieß RM, Asseyer S, Siegmund B, Paul F, Ruprecht K, Priller J
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T-cell composition in ileal and colonic creeping fat - separating ileal from colonic Crohn's disease. J Crohns Colitis, 2019, 13(1):79-91
Kredel LI, Jödicke LJ, Scheffold A, Gröne J, Glauben R, Erben U, Kühl AA, Siegmund B
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Location is important: differentiation between ileal and colonic Crohn’s disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021, doi: 10.1038/s41575-021-00424- 6
Atreya R, Siegmund B
