Neuronale Grundlagen der Regulation perzeptueller Entscheidungsfindung durch Dopamin im präfrontalen Kortex
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein wichtiges Forschungsgebiet in der kognitiven Neurowissenschaft sind die neuronalen Prozesse, die darüber bestimmen, wie wir unsere Umwelt subjektiv wahrnehmen. Mehrere Gehirnstrukturen, von primär sensorischen Arealen bis hin zu höheren kognitiven Regionen wie dem präfrontalen Kortex (PFC), sind daran beteiligt, externe Reize in eine interne Repräsentation und eine daraus abgeleitete, zielgerichtete Handlung zu überführen. Der modulierende Botenstoff Dopamin wird oft mit neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, bei denen die Wahrnehmung sensorischer Reize in typischer Weise gestört ist. Die neuronalen Mechanismen, über welche Dopamin Einfluss auf die perzeptuelle Entscheidungsfindung ausübt, sind jedoch unbekannt. In diesem Projekt erfolgte eine Charakterisierung der dopaminergen Neurotransmission im medialen präfrontalen Kortex von verhaltenstrainierten Mäusen, die eine sensorische Diskriminationsaufgabe durchführten. Akustisch präsentierte Reize mit unterschiedlichem Frequenzspektrum mussten von den Tieren mit einer nach links oder rechts gerichteten motorischen Reaktion beantwortet werden. Mit einer Kombination aus elektro- und optophysiologischen Methoden wurden zwei wesentliche Fragen adressiert. Erstens, repräsentieren Populationen von Neuronen im PFC diejenigen Variablen, welche für das trainierte Verhalten notwendig sind? Zweitens, lassen sich Ereignis-korrelierte präfrontale Dopamin-Transienten nachweisen als Hinweis auf eine Beteiligung des Dopamin-Systems an der Lösung der perzeptuellen Aufgabe? Elektrophysiologische extrazelluläre Mehrkanal-Ableitungen aus dem medialen PFC zeigten zunächst eine Repräsentation des kompletten, für die sensorische Diskrimination notwendigen Repertoires: individuelle PFC Neurone kodierten unter anderem die Identität des akustischen Reizes, die assoziierte Bewegungsrichtung und die nach erfolgreicher Antwort erhaltene Belohnung. Bei Fehlern waren diese Signale reduziert, was für eine direkte Verhaltensrelevanz der beobachteten Aktivität spricht. In einem zweiten Schritt nutzten wir kürzlich entwickelte fluoreszierende Dopamin-Sensoren aus der dLight Familie, um zeitlich fluktuierende Dopamin- Konzentrationen hochspezifisch und sensitiv im PFC der trainierten Tiere mittels Glasfaser-Photometrie zu bestimmen. Es zeigte sich, dass alle relevanten Parameter (akustischer Stimulus, motorische Antwort, Belohnung) von einem präfrontalen Dopamin-Anstieg begleitet werden. In frühen Trainingsstufen waren diese Signale v.a. phasisch und umschrieben, im späteren Verlauf dominierten Plateaus und tonische Komponenten zwischen den einzelnen Ereignissen. Diese Beobachtungen legen nahe, dass präfrontales Dopamin einen neuromodulierenden Einfluss auf die Repräsentation und zielgerichtete Beantwortung sensorischer Informationen hat. Weitere Experimente sind nun notwendig, um Kausalbeziehungen zwischen der dopaminergen Neurotransmission im PFC und der subjektiven Wahrnehmung externer Stimuli herzustellen. Erkenntnisse in diesem Bereich sind nicht zuletzt wichtig für das Verständnis derjenigen Mechanismen, durch welche ein gestörtes Dopamin-Systems zu Veränderungen in der Perzeption und Bewertung der sensorischen Umwelt führt, wie sie bei neuropsychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie beobachtet werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2019). Neuronal repertoire for adaptive task-dependent decision making in mouse prefrontal cortex. Soc Neurosci Abstr 241.06
Hähnke D, Ranganath A, Bernklau TW and Jacob SN
- (2019). Strategies for optimized design and behavioral training of cognitive tasks in head-fixed mice. Soc Neurosci Abstr 085.16
Bernklau TW, Mehrke L, Hähnke D, Ranganath A and Jacob SN
