Definition MYC assoziierter Vulnerabilitäten zur Entwicklung von Subgruppen-spezifischen Therapien für das Pankreaskarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bauchspeicheldrüsenkrebs, insbesondere eine aggressive Form, die durch das Protein MYC angetrieben wird, ist schwer zu behandeln. Unsere Forschung hat neue Wege aufgezeigt, um diese MYC-getriebenen Tumore anzugreifen, wobei wir zwei Hauptansätze verfolgten. Erstens fanden wir heraus, dass Medikamente, die das Protein PRMT5 blockieren, besonders wirksam gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs mit hoher MYC Expression sind. Diese PRMT5-Hemmer verursachten Zellteilungsdefekte, Störungen des Energiestoffwechsels und letztendlich Tumorzelltod. Allerdings entwickeln Tumorzellen über Anpassungsprozesse PRMT5 Inhibitor Resistenz, indem sie alternative Überlebensstrategien aktivierten. Wir konnten diese Erkenntnis therapeutisch Ausnutzen und PRMT5-Hemmer erfolgreich mit Medikamenten kombinieren, die diese Ersatzwege blockieren und so stärkere Effekte auf Tumorzellwachstum erzielen. Zweitens untersuchten wir, wie das MYC Netzwerk unter verschieden therapeutischen Strategien ausgelenkt wird. Während eine längere Behandlung mit Standardchemotherapie (FOLFIRINOX) dazu führte, dass überlebende Krebszellen MYC abschalteten und ein Stressabwehrprotein namens NRF2 aktivierten, führt die Hemmung der mTOR-Kinase zur Abhängigkeit vom MYC Programm. Diese Entdeckung veranlasste uns, mTOR-Hemmer mit Medikamenten zu kombinieren, die MYC indirekt blockieren, was das Tumorwachstum in unseren Labormodellen besser unterdrückte. Diese Erkenntnisse sind bedeutsam, um personalisierte Behandlungsstrategien für Bauchspeicheldrüsenkrebs-Patienten zu entwickeln. Indem wir spezifische Medikamente (wie PRMT5 Inhibitoren) an die molekularen Merkmale eines Tumors (wie hohe MYC Expression) anpassen und intelligente Medikamentenkombinationen einsetzen, um Resistenzen zu verhindern, können bessere Therapien entwickelt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Rationale for MYC imaging and targeting in pancreatic cancer. EJNMMI Research, 11(1).
Schneider, Günter; Wirth, Matthias; Keller, Ulrich & Saur, Dieter
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AP1/Fra1 confers resistance to MAPK cascade inhibition in pancreatic cancer. Cellular and Molecular Life Sciences, 80(1).
Schneeweis, Christian; Diersch, Sandra; Hassan, Zonera; Krauß, Lukas; Schneider, Carolin; Lucarelli, Daniele; Falcomatà, Chiara; Steiger, Katja; Öllinger, Rupert; Krämer, Oliver H.; Arlt, Alexander; Grade, Marian; Schmidt-Supprian, Marc; Hessmann, Elisabeth; Wirth, Matthias; Rad, Roland; Reichert, Maximilian; Saur, Dieter & Schneider, Günter
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Epigenetic drug screening defines a PRMT5 inhibitor–sensitive pancreatic cancer subtype. JCI Insight, 7(10).
Orben, Felix; Lankes, Katharina; Schneeweis, Christian; Hassan, Zonera; Jakubowsky, Hannah; Krauß, Lukas; Boniolo, Fabio; Schneider, Carolin; Schäfer, Arlett; Murr, Janine; Schlag, Christoph; Kong, Bo; Öllinger, Rupert; Wang, Chengdong; Beyer, Georg; Mahajan, Ujjwal M.; Xue, Yonggan; Mayerle, Julia; Schmid, Roland M. ... & Schneider, Günter
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Indirect targeting of MYC sensitizes pancreatic cancer cells to mechanistic target of rapamycin (mTOR) inhibition. Cancer Communications, 42(4), 360-364.
Schneeweis, Christian; Hassan, Zonera; Ascherl, Katja; Wirth, Matthias; Koutsouli, Stella; Orben, Felix; Krauß, Lukas; Schneider, Carolin; Öllinger, Rupert; Krämer, Oliver H.; Rad, Roland; Reichert, Maximilian; Robles, Maria S.; Saur, Dieter & Schneider, Günter
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A Novel AMPK Inhibitor Sensitizes Pancreatic Cancer Cells to Ferroptosis Induction. Advanced Science, 11(31).
Schneider, Carolin; Hilbert, Jorina; Genevaux, Franziska; Höfer, Stefanie; Krauß, Lukas; Schicktanz, Felix; Contreras, Constanza Tapia; Jansari, Shaishavi; Papargyriou, Aristeidis; Richter, Thorsten; Alfayomy, Abdallah M.; Falcomatà, Chiara; Schneeweis, Christian; Orben, Felix; Öllinger, Ruppert; Wegwitz, Florian; Boshnakovska, Angela; Rehling, Peter; Müller, Denise ... & Schneider, Günter
