USP18 reguliert das Sensing von HIV-1

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Münk
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318213497

HIV-1 Nukleinsäuren können in myeloischen Zellen von endosomalen Toll-like Rezeptoren und zytoplasmatischen Sensoren wie z.B. von cGAS erkannt werden. cGAS kann durch virale cDNA stimuliert werden und bildet das Moleküle cGAMP, welches STING aktiviert. STING kann dann das Signal über TBK1 Aktivierung zur Phosphorylierung von IRF3 und dann zur Induktion von Interferon (IFN)-α/β weiterleiten. IFN-α/β kann nach Sekretion an den IFN-α Rezeptor 1 und 2 (IFNAR1/2) binden und durch die dann ausgelöste Signalkaskade eine Vielzahl von IFN-stimulierten Gene (ISGs) wie ISG15 und p21 exprimieren. p21 hat antivirale Aktivität durch die Aktivierung des Restriktionsfaktors SAMHD1 und durch Repression der dNTP Biosynthese. ISG15 vermitteltn seine antivirale Aktivität durch ISGylierung von einer Vielzahl von zellulären Proteinen. USP18 ist eine ISG15-spezifische Isopeptidase und reguliert die IFN-vermittelte Signalinduktion. USP18 kann durch Deubiquitinierung von TAK1 und NEMO auch die NF-κB Aktivität hemmen und zwar in einer Protease-abhängigen und -unabhängigen Weise. Obwohl USP18 eine wichtige Funktion in der Regulation der angeborenen Immunantwort hat, ist die Rolle von USP18 in der HIV-1-Infektion in HIV-infizierbaren myeloischen Zellen nicht untersucht.Innerhalb des Schwerpunktprogrammes SPP1923 haben wir in unserer ersten Veröffentlichung gezeigt, dass HIV-1 das USP18 Protein induziert und dass die Expression von USP18 die HIV-1 Replikation durch die Repression der p21 Expression hemmt. In der Folgearbeit konnten wir den Mechanismus klären wie USP18 die Hemmung der p21 Transkription verursacht. Wir konnten hier zeigen, dass HIV-1 Infektion in myeloischen Zellen zu einer Induktion des p53 Proteins führt. USP18 verursacht durch seine Proteaseaktivität eine Akkumulation von fehlgefaltetem dominant negativen p53, das die Transaktivierung von p21 durch reguläres p53 blockiert. In der Folge steigt der intrazelluläre dNTP Level an, SAMHD1 wird inaktiviert und es kommt zu einer erhöhten reversen Transkription von HIV-1.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1923: Innate Sensing and Restriction of Retroviruses